Multi-tissue epigenetic analysis identifies distinct associations underlying insulin resistance and Alzheimer’s disease at CPT1A locus
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Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Insulin resistance (IR) is a major risk factor for Alzheimer’s disease (AD) dementia. The mechanisms by which IR predisposes to AD are not well-understood. Epigenetic studies may help identify molecular signatures of IR associated with AD, thus improving our understanding of the biological and regulatory mechanisms linking IR and AD. Methods We conducted an epigenome-wide association study of IR, quantified using the homeostatic model assessment of IR (HOMA-IR) and adjusted for body mass index, in 3,167 participants from the Framingham Heart Study (FHS) without type 2 diabetes at the time of blood draw used for methylation measurement. We identified DNA methylation markers associated with IR at the genome-wide level accounting for multiple testing ( P < 1.1 × 10 −7 ) and evaluated their association with neurological traits in participants from the FHS ( N = 3040) and the Religious Orders Study/Memory and Aging Project (ROSMAP, N = 707). DNA methylation profiles were measured in blood (FHS) or dorsolateral prefrontal cortex (ROSMAP) using the Illumina HumanMethylation450 BeadChip. Linear regressions (ROSMAP) or mixed-effects models accounting for familial relatedness (FHS) adjusted for age, sex, cohort, self-reported race, batch, and cell type proportions were used to assess associations between DNA methylation and neurological traits accounting for multiple testing. Results We confirmed the strong association of blood DNA methylation with IR at three loci (cg17901584– DHCR24 , cg17058475– CPT1A , cg00574958– CPT1A , and cg06500161– ABCG1 ). In FHS, higher levels of blood DNA methylation at cg00574958 and cg17058475 were both associated with lower IR ( P = 2.4 × 10 −11 and P = 9.0 × 10 –8 ), larger total brain volumes ( P = 0.03 and P = 9.7 × 10 −4 ), and smaller log lateral ventricular volumes ( P = 0.07 and P = 0.03). In ROSMAP, higher levels of brain DNA methylation at the same two CPT1A markers were associated with greater risk of cognitive impairment ( P = 0.005 and P = 0.02) and higher AD-related indices (CERAD score: P = 5 × 10 −4 and 0.001; Braak stage: P = 0.004 and P = 0.01). Conclusions Our results suggest potentially distinct epigenetic regulatory mechanisms between peripheral blood and dorsolateral prefrontal cortex tissues underlying IR and AD at CPT1A locus.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle