The Global ALPL gene variant classification project: Dedicated to deciphering variants
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Hypophosphatasia (HPP) is an inherited multisystem disorder predominantly affecting the mineralization of bones and teeth. HPP is caused by pathogenic variants in ALPL, which encodes tissue non-specific alkaline phosphatase (TNSALP). Variants of uncertain significance (VUS) cause diagnostic delay and uncertainty amongst patients and health care providers. RESULTS: The ALPL gene variant database (https://alplmutationdatabase.jku.at/) is an open-access archive for interpretation of the clinical significance of variants reported in ALPL. The database contains coding and non-coding variants, including single nucleotide variants, insertions/deletions and structural variants affecting coding or non-coding sequences of ALPL. Each variant in the database is displayed with details explaining the corresponding pathogenicity, and all reported genotypes and phenotypes, including references. In 2021, the ALPL gene variant classification project was established to reclassify VUS and continuously assess and update genetic, phenotypic, and functional variant information in the database. For this purpose, the database provides a unique submission system for clinicians, geneticists, genetic counselors, and researchers to submit VUS within ALPL for classification. An international, multidisciplinary consortium of HPP experts has been established to reclassify the submitted VUS using a multi-step process adhering to the stringent ACMG/AMP variant classification guidelines. These steps include a clinical phenotype assessment, deep literature research including artificial intelligence technology, molecular genetic assessment, and in-vitro functional testing of variants in a co-transfection model to measure ALP residual activity. CONCLUSION: This classification project and the ALPL gene variant database will serve the global medical community, widen the genotypic and phenotypic HPP spectrum by reporting and characterizing new ALPL variants based on ACMG/AMP criteria and thus facilitate improved genetic counseling and medical decision-making for affected patients and families. The project may also serve as a gold standard framework for multidisciplinary collaboration for variant interpretation in other rare diseases.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,008 | 0,023 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,010 | 0,010 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,004 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,003 | 0,006 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,043 | 0,030 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».