866 The effect of butyrophilin 1A1 blockade in combination with radiation treatment in colon and Lewis lung carcinoma
Notice bibliographique
Résumé
Background Most advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients will receive radiotherapy (RT) during the course of their treatment. However, response to RT varies widely among patients and radioresistance remains a major impediment to cure. Despite the addition of immune check point inhibitors to RT, many patients have inherent resistance or develop resistance after such treatment. There’s a significant unmet need to improve RT treatment in lung cancer. In order to deliver personalized RT treatment, it’s important to gain an understanding of the mechanisms that lead to radioresistance. In this work, we identified toll like receptor 4 (TLR4) as a potential target to improve response to RT. Our preliminary data shows that radiation increases TLR4 expression leading to increased regulatory T cell infiltration, tumor cell proliferation and migration. We therefore hypothesized that inhibition of TLR4 signalling can lead to decreased tumor growth and promote infiltration of cytotoxic T cells. Methods We used two murine NSCLC cell lines, adenocarcinoma (LLCI) and squamous cell carcinoma (KLN205). Cells were irradiated at 2 Gy and 10 Gy. TLR4 expression was evaluated by qPCR and Western blot. Migration, MTT and crystal violet staining assays were performed with and without the TLR4 inhibitor, TAK242. Apoptosis was evaluated using Annexin V staining. For in vivo experiments, KLN205 cells were inoculated into DBA/2 mice and divided into 4 groups: control, RT, TAK242 and TAK242+RT. Tumour volume was measured using callipers. Flow cytometry was performed to assess the impact of treatment on the tumor immune microenvironment. Results Both LLCI and KLN205 cell lines showed increased gene expression of TLR4 and MyD88 in response to 2 Gy and a further increase at 10 Gy in vitro. KLN205 showed similar results in vivo. At the protein level, radiation induced TLR4 and activated the downstream MyD88 pathway for the KLN205 cell line. TLR4 inhibition increased apoptosis and reduced cell proliferation and migration. In vivo, the combination of TLR4 inhibition and RT significantly reduced tumour growth and regulatory T cell infiltration. Conclusions Based on these preliminary results, we suggest that radiation induces TLR4 expression leading to increased migration and proliferation of NSCLC cell lines. Inhibition of TLR4 in combination with RT is a promising strategy to improve RT response. Ethics Approval Animal studies were approved by the institutional ethics committee of Université de Sherbrooke, Sherbrooke (protocol 363–14).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».