865 Combining radiotherapy with novel TLR-based immunotherapy for improved tumor control in lung cancer
Notice bibliographique
Résumé
Background STING agonists have become an attractive immunomodulatory approach to activate the cGAS-STING pathway for turning cold tumors hot and thereby improving the efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors (ICI). However, considering their modest clinical efficacy, there is a substantial need for other approaches to activating the cGAS-STING pathway for cancer immunotherapy. Inhibition of the enzyme ENPP1, a negative regulator of the cGAS-STING pathway is one such approach. ENPP1 hydrolyses 2′3′- cGAMP (endogenous STING agonist) and negatively regulates STING dependent immune activation. Several tumors like human astrocyte tumors and TNBC like 4T1 and MDA-MB-231 have high ENPP1 expression which plays a key role in tumor progression and blocks T cell infiltration. ENPP1 not only abolishes the cGAS-STING mediated immune activation but also produces adenosine, an immune suppressor which promotes cell migration. AVA-NP-695 is a highly potent orally available small molecule ENPP1 inhibitor being developed for cancer immunotherapy. Methods Inhibition potencies of AVA-NP-695 were confirmed by enzymatic assays using substrates like p-Nitrophenyl-5′-TMP, 2’3’-cGAMP and ATP. The efficacy of AVA-NP-695 was demonstrated in 4T1 Tumor bearing BALB/c mice as monotherapy and in combination with anti-PD-L1, Olaparib and Paclitaxel. Efficacy of AVA-NP-695 in combination with radiation was also evaluated in ENPP1 overexpressing breast tumors. Finally, combination of PSMA-RLT with AVA-NP-695 was evaluated for treating prostate cancer. Results We demonstrate that AVA-NP-695, a selective and potent small molecule ENPP1 inhibitor showed no adverse effects at 1000 mg/kg BID in 14 day repeated dose toxicity in BALB/c mice, thereby demonstrating an excellent therapeutic window. Results from in-vivo studies have shown superior tumor growth inhibition (TGI) and impact on metastasis by AVA-NP-695 (6 mg/kg BID) compared to Olaparib and Anti-PD1 in a syngeneic 4T1 breast cancer mouse model. Subsequently, combination of AVA-NP-695 with Anti-PDL1, Olaparib and Paclitaxel demonstrated encouraging combinatorial efficacy of AVA-NP-695 along with Paclitaxel. Monotherapeutic arm for Paclitaxel and AVA-NP-695 depicted 40% and 44% TGI respectively; however their combined treatment resulted in ~60% TGI. Additionally, the AVA-NP-695 treatment alone showed 50% enhanced mean survival time followed by 68%, 68% and 72% when given in combination with anti-PD-L1, Olaparib and Paclitaxel respectively. Finally, combination of AVA-NP-695 with radiation (Fractionated dose and Targeted Radionuclide) demonstrated substantial tumor growth reduction across various tumor models. Conclusions The potent anti-tumor efficacy of AVA-NP-695 both as monotherapy and combination along with its safety profile provides a strong rationale for the therapeutic potential of AVA-NP-695 against solids tumors, particularly breast cancer. Ethics Approval All animal studies involved obtained the prerequisite ethics committee(s) approval.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».