Fine-tuning of Fgf8 morphogen gradient by heparan sulfate proteoglycans in the extracellular matrix
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Embryonic development is orchestrated by the action of morphogens, which spread out from a local source and activate, in a field of target cells, different cellular programs based on their concentration gradient. Fibroblast growth factor 8 (Fgf8) is a morphogen with important functions in embryonic organizing centers. It forms a gradient in the extracellular space by free diffusion, interaction with the extracellular matrix (ECM) and receptor-mediated endocytosis. However, morphogen gradient regulation by ECM is still poorly understood. Here we show that specific Heparan Sulfate Proteoglycans (HSPGs) bind Fgf8 directly in the ECM of living zebrafish embryos, thus affecting its diffusion and signaling. Using single-molecule Fluorescence Correlation Spectroscopy, we quantify this binding in vivo , and find two different modes of interaction. First, reducing or increasing the concentration of specific HSPGs in the extracellular space alters Fgf8 diffusion, and thus, its gradient shape. Second, ternary complex formation of Fgf8 ligand with Fgf-receptors and HSPGs at the cell surface requires HSPG attachment to the cell membrane. Together, our results show that graded Fgf8 morphogen distribution is achieved by constraining free Fgf8 diffusion through successive interactions with HSPGs at the cell surface and in ECM space. Statement of significance Fgf8 is a secreted morphogen signaling molecule that instrúcts neighboring arrays of undifferentiated cells about their position and cellular identity in tissue. Fgf8 and other morphogens are often distributed in a graded fashion, and can typically work at very low concentrations. To reproducibly generate information in developing tissue, mechanisms have evolved to carefully control distribution and concentration of Fgf8 morphogen. We show that freely diffusing Fgf8 morphogen moves through interstitial cell spaces on its way to target cells, and while doing so, interacts with ECM molecules in these spaces and at cell surfaces via low affinity, reversible binding. These interactions are important tuning mechanisms that contribute to forming the Fgf8 morphogen gradient and to cell surface receptor binding, and thus, to controlling cell type identity. Abstract Figure Graphical abstract To generate a gradient, the morphogen Fgf8 shuttles between fast free diffusion through extracellular space (i), slow diffusion or immobility (ii, iii) when bound to Heparan Sulfate Proteoglycans (HSPGs), in the extracellular matrix (ECM) and at cell surface receptors (iv), as revealed by single molecule studies in living zebrafish embryos.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».