S51 Multi-site target capture sequencing confirms intra-tumour heterogeneity of pleural mesothelioma
Notice bibliographique
Résumé
Background Pleural mesothelioma is a rare, aggressive cancer. It is characterised by intra-tumour genomic heterogeneity (ITH) that has a direct impact on a patient’s clinical outcome including selection and response to therapy. Methods To gain insight into spatial ITH, we have conducted target gene sequencing of 26 tumour samples and matched blood samples from four mesothelioma patients. For each patient tumour samples were taken from multiple affected regions including lateral, diaphragmatic, and mediastinal sites. Histology and immunohistochemistry were conducted on all samples. Results We observed quite marked genetic heterogeneity across tumours for three patients. In the remaining patient NF2 mutations was detected in all tumour samples with high variant allele frequencies (≥50% in three samples and >30% in the other three) pointing to an early clonal origin. Immunohistochemistry showed focal or total loss of protein BAP1 in all patients but mutations or single copy number aberrations (sCNA) were only seen in two patients. Aberrations of SETD2, on chromosome 3, were detected in single samples from two patients. Mutations in the SWI/SNF chromatin remodelling member ARID1A, and its homolog ARID1B, were also identified heterogeneously in three patients: ARID1B was present in 4/6 samples in one patient and in 1/7 samples for a second patient, ARID1A in 1/7 samples in a third patient. ARID1A mutated tumours may be targeted in vitro with EZH2 inhibitors thus it may be considered as a potential therapeutic target for a subset of pleural mesothelioma patients. Mutations in MET, TSC1 and SF3B1 were detected in single samples from two patients. sCNA of the cytobands containing SUFU (Hedgehog pathway) on chromosome 10q24.32 was detected in two samples from one patient, and RBFOX1 on chromosome 16p13.13 was detected in two different samples from the same patient. RBFOX1 is within a chromosomal region that has been implicated in autoimmunity. Conclusions Spatial profiling of pleural mesothelioma revealed marked inter and intra- patient heterogeneity, with only one patient showing an apparent founder mutation in NF2. Although alterations affecting Hippo, Hedgehog or SWI/SNF pathways may define subsets of responders to therapies, it is possible that underlying heterogeneity will result in poor response.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».