Computationally Driven Discovery and Characterization of SIRT3 Activating Compounds that Fully Recover Catalytic Activity under NAD <sup>+</sup> Depletion
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Mammalian sirtuins (SIRT1-SIRT7) are a family of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD + )-dependent protein deacylases that play critical roles in lifespan and age-related diseases. The physiological importance of sirtuins has stimulated intense interest in designing sirtuin activating compounds. However, except for allosteric activators of SIRT1-catalyzed reactions that are limited to specific substrates, methodologies for the rational design of sirtuin activating compounds -- including compounds that activate mitochondrial sirtuins implicated in the age-related decline of cellular metabolism -- have been lacking. Here, we use computational high-throughput screening methodologies and a biophysical model for activation of the major mitochondrial sirtuin SIRT3 to identify novel small molecule activators of the human SIRT3 enzyme from a 1.2 million compound library. Unlike previously reported SIRT3 activators like Honokiol, which only transiently upregulate SIRT3 under non-steady state conditions and reduce the steady state catalytic efficiency of the enzyme, several of the novel compounds identified here are potent SIRT3 activators in both the steady and non-steady states. Two such compounds can almost double the catalytic efficiency of the enzyme with respect to NAD + , which would be sufficient to almost entirely compensate for the loss in SIRT3 activity that occurs due to the reduction in mitochondrial coenzyme concentration associated with aging, and display AC50s (concentrations of half-maximal activation) as low as 100 nM. The current work thus reports first-in-class, non-allosteric steady state activators that activate SIRT3 through a novel, mechanism-based mode of activation and that may be developed further for therapeutic applications.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».