Enhanced prefrontal nicotinic signaling as evidence of active compensation in Alzheimer’s disease models
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Cognitive reserve allows for resilience to neuropathology, potentially through active compensation. Here, we examine ex vivo electrophysiological evidence for active compensation in Alzheimer’s disease (AD) focusing on the cholinergic innervation of layer 6 in prefrontal cortex. Cholinergic pathways are vulnerable to neuropathology in AD and its preclinical models, and their modulation of deep layer prefrontal cortex is essential for attention and executive function. Methods We functionally interrogate cholinergic modulation of prefrontal layer 6 pyramidal neurons in two preclinical models: a compound transgenic AD mouse that permits optogenetically-triggered release of endogenous acetylcholine and a transgenic AD rat that closely recapitulates the human trajectory of AD. We then tested the impact of therapeutic interventions to further amplify the compensated responses and preserve the typical kinetic profile of cholinergic signaling. Results In two AD models, we find a potentially-compensatory upregulation of functional cholinergic responses above non-transgenic controls after onset of pathology. To identify the locus of this enhanced cholinergic signal, we dissect key pre– and post-synaptic components with pharmacological strategies. We identify a significant and selective increase in post-synaptic nicotinic receptor signalling on prefrontal cortical neurons. To probe the additional impact of therapeutic intervention on the adapted circuit, we test cholinergic and nicotinic-selective pro-cognitive treatments. The inhibition of acetylcholinesterase further enhances endogenous cholinergic responses but greatly distorts their kinetics. Positive allosteric modulation of nicotinic receptors, by contrast, enhances endogenous cholinergic responses and retains their rapid kinetics. Conclusions We demonstrate that functional nicotinic upregulation occurs within the prefrontal cortex in two AD models. Promisingly, this nicotinic signal can be further enhanced while preserving its rapid kinetic signature. Taken together, our work suggests compensatory mechanisms are active within the prefrontal cortex that can be harnessed by nicotinic receptor positive allosteric modulation, highlighting a new direction for cognitive treatment in AD neuropathology.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».