Simulating cell-free chromatin using preclinical models for cancer-specific biomarker discovery
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Cell-free chromatin (cf-chromatin) is a rich source of biomarkers across various conditions, including cancer. Tumor-derived circulating cf-chromatin can be profiled for epigenetic features, including nucleosome positioning and histone modifications that govern cell type-specific chromatin conformations. However, the low fractional abundance of tumor-derived cf-chromatin in blood and constrained access to plasma samples pose challenges for epigenetic biomarker discovery. Conditioned media from preclinical tissue culture models could provide an unencumbered source of pure tumor-derived cf-chromatin, but large cf-chromatin complexes from such models do not resemble the nucleosomal structures found predominantly in plasma, thereby limiting the applicability of many analysis techniques. Here, we developed a robust and generalizable framework for simulating cf-chromatin with physiologic nucleosomal distributions using an optimized nuclease treatment. We profiled the resulting nucleosomes by whole genome sequencing and confirmed that inferred nucleosome positioning reflected gene expression and chromatin accessibility patterns specific to the cell type. Compared with plasma, simulated cf-chromatin displayed stronger nucleosome positioning patterns at genomic locations of accessible chromatin from patient tissue. We then utilized simulated cf-chromatin to develop methods for genome-wide profiling of histone post-translational modifications associated with heterochromatin states. Cell-free chromatin immunoprecipitation and sequencing (cf-ChIP-Seq) of H3K27me3 identified heterochromatin domains associated with repressed gene expression, and when combined with H3K4me3 cfChIP-Seq revealed bivalent domains consistent with an intermediate state of transcriptional activity. Combining cfChIP-Seq of both modifications provided more accurate predictions of transcriptional activity from the cell of origin. Altogether, our results demonstrate the broad applicability of preclinical simulated cf-chromatin for epigenetic liquid biopsy biomarker discovery.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».