Bioisosteres at C9 of 2,3-didehydro-5-N-acetyl neuraminic acid identify selective inhibitors of NEU3
Notice bibliographique
Résumé
Human neuraminidases play critical roles in many physiological and pathological processes. These enzymes catalyze the hydrolysis of terminal sialic acids (also known as neuraminic acids) from glycan chains. Humans have four isoenzymes of NEU: NEU1, NEU2, NEU3, and NEU4, making selective inhibitors important tools to investigate the function of individual isoenzymes. A typical scaffold used for the development of NEU inhibitors is 2-deoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic acid (DANA), which is a general inhibitor of viral, bacterial, and human neuraminidases. Modifications at the C9 position of DANA have been critical for the potency and selectivity of inhibitors that target human NEU. For example, C9-amides bearing alkyl substituents have been used to develop inhibitors with preference for NEU1, while C9-triazoles with aromatic substituents have higher potency for NEU3 and NEU4. To design improved DANA analogs, we generated a library of compounds with either a short alkyl chain or a biphenyl substituent linked to the C9 position through one of six amide bioisosteres. Bioisostere linkers included triazole, urea, thiourea, carbamate, thiocarbamate, and sulfonamide groups. Within this library, we identified a C9-biphenyl carbamate derivative (963) that showed high potency for NEU3 (K¬i = 0.12 ± 0.01 μM). Additionally, the carbamate analog had enhanced selectivity for NEU3 over all other human isoenzymes. In contrast, NEU1 and NEU4 isoenzymes preferred amide and triazole linkers, respectively. Finally, analogs with urea, sulfonamide, and amide linkers showed enhanced inhibitory activity for a bacterial NEU, NanI from Clostridium perfringens.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».