Determining the Role of Skeletal Muscle microRNA‐133a in Early‐Onset Insulin Resistance
Notice bibliographique
Résumé
Fetal exposure to diabetes during pregnancy increases the risk for early‐onset insulin resistance in the offspring; however, the key molecular regulators responsible for fetal metabolic programming have not been characterized in muscle tissue. We demonstrate that prenatal exposure to gestational diabetes decreased the soleus muscle expression of microRNA‐133a in offspring. Using tandem mass spectrometry techniques we identify a conserved phosphorylation motif within the MEF2 and SRF transcription factors that is targeted by PKCδ and regulates microRNA‐133a expression and mitochondrial function in response to a lipotoxic signal. Reconstitution of MEF2 function in cultured myotubes by expression of a neutralizing mutation in this identified phosphorylation motif restores microRNA‐133a expression and mitochondrial membrane potential during lipotoxicity. Furthermore, overnight exposure to palmitate reduced mitochondrial oxygen consumption and insulin‐stimulated glucose uptake, which were reversed when cells were transfected with microRNA‐133a mimicking oligonucleotides. Mechanistically, we demonstrate that microRNA‐133a regulates mitochondrial function through translational inhibition of a mitophagy and cell death modulating protein, called Nix. In addition, Nix‐and palmitate‐induced mitochondrial depolarization were attenuated by the beta2‐adrenergic agonist clenbuterol. Finally, we show that rodents exposed to gestational diabetes during fetal development display muscle diacylglycerol accumulation, concurrent with insulin‐resistance, PKCδ activation, and elevated Nix expression as young adult rats. Our data identifies a novel pathway whereby fetal exposure to diabetes reduces microRNA‐133a, alters skeletal muscle metabolism, and may predispose the offspring to early‐onset insulin resistance. Support or Funding Information Supported by Children's Hospital Foundation of Manitoba, and NSERC Canada to Joseph Gordon and CIHR to Vernon Dolinsky.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».