Sarcolipin Deletion in <i>mdx</i> Mice Worsens Dystrophic Pathology by Impairing Calcineurin Signaling and Reducing Utrophin Expression
Notice bibliographique
Résumé
Duchenne's muscular dystrophy (DMD) is the most severe form of muscular dystrophy affecting 1 in 3500 live male births. There is no cure for DMD and males typically succumb to early mortality induced by respiratory and cardiac insufficiency. Thus, finding viable therapeutic targets is of utmost importance. Sarcolipin (SLN), a sarco(endo)plasmic reticulum Ca 2+ ‐ATPase (SERCA) pump inhibitor, is highly upregulated in dystrophic muscles from mdx mice, a mouse model for DMD. To date, the role of SLN in muscular dystrophy remains unknown, and therefore, in this study we crossed Sln KO mice with mdx mice to generate the mdx / Sln KO double knockout mutant mouse. We hypothesized that Sln deletion would worsen dystrophic myopathy based on unpublished results from our laboratory and previous studies showing that SLN can stimulate calcineurin – a Ca 2+ ‐dependent serine/threonine phosphatase shown to counteract muscular dystrophy. Our findings show that mdx / Sln KO myofibers from soleus ( P = 0.0001) and diaphragm ( P < 0.0001) were significantly smaller than those from mdx . Furthermore, mdx / Sln KO soleus and diaphragm muscles displayed a slow‐to‐fast fiber type shift, which was associated with a significant reduction in utrophin ( P = 0.004). Utrophin, a dystrophin homolog that confers compensatory membrane stability, is largely controlled by calcineurin, suggesting that SLN in mdx mice stimulates calcineurin signaling. In addition, the significant reductions in utrophin expression in the mdx / Sln KO mice can account for their worsened dystrophic pathology revealed by greater serum creatine kinase ( P = 0.01) and greater variability in myofiber size (minimal Feret's diameter, P = 0.01) compared with mdx . Finally, lower central nuclei counts in muscles from mdx / Sln KO mice compared with mdx ( P = 0.04) suggests that genetic deletion of Sln also potentially impairs the muscles’ regenerative capacity. Taken together, these results, for the first time clearly demonstrate SLN's vital role in countering muscular dystrophy. Support or Funding Information This work was supported by the Canadian Institutes of Health Research (CIHR; MOP 86618 and MOP 47296 to A.R.T).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».