Preclinical Evaluation of the Phosphodiesterase‐4 Inhibitor, Rolipram, in an Infant Model of Sepsis‐Induced Cardiorenal Syndrome
Notice bibliographique
Résumé
Multi‐organ failure is a frequent complication of infant sepsis. Sepsis‐induced cardiorenal syndrome (type 5), defined as development of acute cardiac dysfunction and acute kidney injury, is a frequent complication of infant sepsis that dramatically increases mortality. Septic shock in adults typically presents as a hyperdynamic state with high cardiac output and low systemic vascular resistance. However, most infants with septic shock show low cardiac output and high systemic vascular resistance (cold shock). To define the apparently unique pathogenic mechanisms contributing to renal and cardiac failure during septic shock in infants, and identify targeted therapies to reverse them, we developed a rat pup (17–19 days old) model of infant cardiorenal syndrome induced by cecal ligation and puncture (CLP), a model of infant sepsis that replicates the key cardio‐renal abnormalities. Rolipram is a phosphodiesterase‐4 inhibitor shown to reduce renal vascular resistance and improve microvascular perfusion in an adult mouse model of sepsis. The therapeutic potential of rolipram was evaluated using intravital video microscopy (IVVM) and echocardiography at specific time points following CLP in our rat pup model. A dose‐finding study was completed using IVVM at 6h following CLP that showed that a dose of 0.1 mg/kg, administered at the time of CLP, protected the pups from sepsis‐induced renal hypoperfusion. This dose was then used in further studies. At 18h following CLP, the single dose of rolipram administered at the time of CLP still prevented renal hypoperfusion and also prevented sepsis‐induced decline in stroke volume, left ventricular velocity, fractional shortening, ejection fraction, and most importantly, cardiac output as measured by echocardiography. Rolipram was also able to prevent the increase in blood urea nitrogen, which is used clinically to assess renal function. The protection by rolipram on perfusion and cardiac output indicate that rolipram may be therapeutically beneficial in infant cardiorenal syndrome. Support or Funding Information CRS supported by T32 GM106999, F31DK104533, AHA PRE20450050; PRM supported by AHA 15GRNT2508025 and UAMS Medical Research Foundation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».