A Specialized Mechanism of MicroRNA‐mediated Translation in Quiescence
Notice bibliographique
Résumé
Quiescence (G0) represents an assortment of reversible, cell cycle‐arrested states, associated with cancer persistence as well as development. G0 involves selective mRNA expression while decreasing canonical translation. The alternative translation mechanisms in G0 remain to be uncovered. Our data show that microRNAs, regulatory, non‐coding RNAs that target distinct mRNAs to alter gene expression, are important in G0, where they can associate with alternative translation factors to regulate specific mRNA translation. One subset of transcripts expressed in G0 includes specific mRNAs recruited by an FXR1a‐associated microRNP (microRNA‐protein complex) for translation activation in G0 mammalian cells and G0‐like immature Xenopus laevis oocytes. MicroRNPs predominantly mediate repression and downregulation; however, FXR1a‐microRNP lacks the conventional microRNP repressor, GW182, and instead, contains a specific RNA binding protein isoform, FXR1a. FXR1a promotes translation and is overexpressed and associated with poor prognosis in certain cancers. Activation is dependent on target recruitment by FXR1a‐microRNP in the nucleus, indicating compartmentalized mRNA recruitment for selective target activation. Our data reveal that microRNA‐mediated activation requires target mRNAs with unadenylated/shortened poly(A) tails. Polyadenylated mRNAs are repressed, potentially due to the role of PABP in enhancing microRNA‐mediated downregulation and in canonical translation that is impaired in these conditions. Consistently, PARN deadenylase is required for microRNA‐mediated activation. Low mTOR activity in G0 activates the cap complex inhibitor, eIF4E‐BP, and thereby, impairs canonical translation; instead, as previously shown, interaction of PARN with 5′ mRNA caps is increased in G0. The target mRNA 3′‐UTR recruits FXR1a‐microRNP, which associates with PARN and with p97, a homolog of the translation factor eIF4G, which recruits eIF3, and thereby, 40S ribosome subunits but lacks cap complex‐ and PABP‐interacting domains. These data reveal a specialized translation mechanism that is important for G0 maintenance and chemoresistance, where FXR1a‐microRNP connects specific, poly(A) shortened mRNAs to the ribosome through interactions with alternative factors, PARN and p97, in these conditions of reduced canonical translation. Support or Funding Information Cancer Research Institute, The Leukemia & Lymphoma Society, MGH funds & NIGMS (SV). Fund for Medical Discovery postdoctoral fellowship (SL).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».