AAT – A Novel Cartilage‐Protective Mediator
Notice bibliographique
Résumé
Introduction The resolution of inflammation is a process that ensures repair and restoration of tissue physiology. Using integrated approach with proteomic analyses and bio‐assays with human chondrocytes and experimental arthritis, we identified α 1 ‐Antitrypsin(AAT), the chief neutrophil elastase(NE) inhibitor, as a novel chondroprotective protein produced in resolving exudates. Methods Resolving rat pleural exudates (24h post‐carrageenan injection) were run for mass spectrometry using ion‐trap mass analyzer (MS/MS LTQ Orbitrap XL). Human C28/I2 chondrocytes were grown in high‐density micromass(MM) 1 incubated with AAT with/without catabolic stimuli interleukin(IL)‐1β (20ng/ml) or osteoarthritic synovial fluids (OASF; 1:100) for 48h. Glycosaminoglycans (GAG) deposition was assessed using Alcian Blue(AB) staining. Gene expression was quantified by qPCR. Data are expressed as 2 −ΔΔCt equation–relative amount of target genes, normalized to GAPDH and vehicle, with expression set to 1.0 (N=3). Inflammatory arthritis was induced though K/BxN serum transfer model 2 . Knee joint structure and cartilage integrity were determined 48h after intra‐articular(i.a.) or intra‐peritoneal(i.p.) injection of AAT (n=8) by the GAG‐sensitive toluidine blue staining of knee sections. Knee inflammation (diameter; n=14), changes in leukocyte kinetics (number of rolling and adherent leukocytes; intravital microscopy; n=8), blood perfusion (Laser Speckle Contrast Analysis; n=8), and pain (von Frey algesiometry; n=8) were evoked by i.a. injection of NE (5μg) 3 with/without AAT(100ng) and quantified 4h post‐injection. One‐way ANOVA, or student's T‐test were applied for stats. Results Proteomics identified AAT in pro‐resolving (24h post‐carrageenan) exudates. Exogenous AAT abrogated the effect of IL‐1β on MMP13 ( p <0.05). Incubation of chondrocyte MM with OASF augmented IL6 and MMP13 mRNA, with concomitant down‐regulation of COL2A1 and ACAN gene products: tested at 3–10 μg/ml, AAT significantly attenuated these effects ( p <0.01). GAG deposition confirmed the chondroprotection afforded by AAT: ~80% reduction by OASF and reversal to control levels with AAT ( p <0.01). In the model of arthritis, knee joint cartilage was eroded by ~65% (GAG content; p <0.05). Intra‐articular injection of AAT(100ng) recovered cartilage integrity by 52% compared to vehicle‐injected contralateral joints ( p <0.05). Systemic AAT (10μg i.p.) reduced cartilage destruction by ~30%, compared to vehicle‐injected animals ( p <0.05). NE induced acute inflammation and pain in knee joints of mice: it caused a marked increase in knee diameter, synovial microcirculation, vascular response with increased leukocyte kinetics and a decrease in hindpaw withdrawal threshold ( p <0.01). Co‐administration of NE and AAT(100ng) significantly counteracted NE‐induced knee inflammation ( p <0.01) and potently reverted the NE‐induced pain ( p <0.01). Conclusion Using resolving exudates as a bio‐source, we identified the neutrophil elastase inhibitor AAT as a novel tissue‐protective protein with a broad spectrum of activities, thus paving the way for new strategies to prevent joint pain and repair/restore compromised cartilage functions.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».