TRPV4 and Ca <sup>2+</sup> downregulate ENaC expression and activity following a loss of barrier integrity in alveolar epithelial cells
Notice bibliographique
Résumé
The epithelial Na channel (ENaC) plays an essential role in lung physiology by modulating the amount of liquid lining the respiratory epithelium. This is crucial at birth for removing foetal liquid from the lung and for edema clearance during lung injury in adulthood. We reported that ENaC is expressed in alveolar epithelial cells and that pro‐inflammatory conditions such as TNFα, TGF‐β and LPS decrease its expression and function in alveolar epithelial cells in primary culture. We tested here how breaking epithelial integrity would affect ENaC expression and function. We found that mechanical wounding (MW) or disruption of tight junction by treating the cells with a 5 min EDTA treatment, induces a ~40–60% decrease of α,β and γENaC mRNA expression. ENaC short‐circuit current ( I sc ) recorded in Ussing chamber was decreased by 80% at 6h following MW and EDTA treatment and was correlated to αENaC mRNA expression (R=0,8379). BAPTA‐AM pre‐treatment abolishes the effect of MW or EDTA on αENaC mRNA, suggesting that [Ca 2+ ] i is important for this modulation. Inhibition of TRPV4 a mechano‐sensitive cationic channel that drives Ca 2+ in the cytoplasm with HC‐067047 (HC0) almost inhibited completely αENAC mRNA downregulation. Activation of TRPV4 with GSK‐1016790A (GSK), a specific TRPV4 agonist, downregulates αENAC mRNA and has a major impact on the I sc response of alveolar epithelial cells. The treatment elicits a rapid, but transient, Ca 2+ dependent drop of the current followed by a return to the baseline that is amiloride‐insensitive. TRPV4 current activated by GSK and inhibited by HCO was also confirmed by patch clamp in cell attach configuration. By Ca 2+ fluorescence microscopy with Fluo3‐AM, we found that GSK increases [Ca 2+ ] i and that MW generates a Ca 2+ wave that spreads from the margin of the scratch to the whole epithelium. Altogether our results suggest that mechanical stress induced by MW or loss of tight junction by activating TRPV4 could increase [Ca 2+ ] i and elicit a Ca 2+ wave that could affect ENaC expression and function away from the site of injury. These data are important to better understand how intercellular Ca 2+ signalling could have consequence on lung liquid clearance in injured lungs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».