Cancer‐Specific Cell Death in Response to Palmitoylcarnitine is Associated with Increased Mitochondrial Hydrogen Peroxide
Notice bibliographique
Résumé
Rationale and Hypothesis A benchmark of cancer cells is the reliance on glycolysis characterized by decreased mitochondrial oxidative phosphorylation (eg. Warburg effect). Recent evidence suggests that fatty acids (palmitoylcarnitine; PCarn) may force a shift to mitochondrial oxidative phosphorylation in HT29 colon cancer causing cell death, yet non‐cancer cells appear to be resistant. These results present the intriguing possibility that ‘lipid‐therapy’ might be well tolerated by healthy cells while retaining potency in cancer. However, the mechanism of lipid‐induced cancer cell death is not known. Glutathione is the main antioxidant found within the cell, we hypothesize that cell survival is determined by heterogeneity of basal intracellular glutathione. We theorize that cells with low basal glutathione will be more susceptible to elevated levels of mitochondrial H 2 O 2 from beta‐oxidation of PCarn, whereas cells with higher glutathione will be more resistant to elevated levels of H 2 O 2 . Experimental approach We developed a live cell kinetic assay to measure H 2 O 2 emission in real time; using this assay we exposed three different cancer lines (HT29 colorectal adenocarcinoma, MCF7 breast adenocarcinoma and HepG2 hepatocellular carcinoma) and one non‐cancerous cell line (CCD841 colon epithelial cells) to increasing amounts of PCarn (25μM, 50μM 100μM) for 2, 24 and 48hrs. As a measure of cell proliferation, we adapted a BCA protein assay to digest adhered cells in‐well as a measure of total cell content. Results After 48hr incubation of 100μM PCarn, H 2 O 2 emission increased in MCF7 (20%) and HT29 (170%), which corresponded to decreased protein contents of 20% and 50% respectively, thereby demonstrating a graded relationship between degree of H 2 O 2 emission and reduction in cell content. HepG2 demonstrated increased H 2 O 2 emission after 48hr incubation with 25μM (150% increase) and 50μM PCarn (218% increase) with a 50% reduction in protein content in both cases. In the non‐cancerous CCD841, we noticed an increase in H 2 O 2 (115%) emission, despite no change in protein content. Collectively, this data suggests that increases in H 2 O 2 production through PCarn oxidation is well tolerated by non‐cancerous cells, however cancer cells are unable to withstand the concomitant increase in mitochondrial H 2 O 2 emission albeit in response to different PCarn concentrations. Future work will determine the manner by which these cancer‐specific redox‐cell death relationships are regulated by glutathione buffering. Support or Funding Information Funding was provided to C.G.R.P. by National Science and Engineering Research Council (#436138‐2013) with infrastructure supported by Canada Foundation for Innovation, Ontario Research Fund and the James H. Cummings Foundation. P. C. T. was supported by an NSERC CGS‐D scholarship.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».