The transmembrane sequences of amyloid precursor protein family members regulate their ectodomain shedding
Notice bibliographique
Résumé
It has been shown that APP, APLP1 and APLP2 are similarly cleaved by different secretases. The prerequisite for shedding of those proteins by γ‐secretase is the initial cleavage by α‐ or β‐secretase, which released the soluble ectodomains. Here, we analyzed the soluble fragments in the conditioned media of HEK 293T cells overexpressing either APP, APLP1 or APLP2 under the treatment of different secretase inhibitors. Soluble fragments in the media of cells overexpressing APP, APLP1 and APLP2 were analyzed in the presence and absence of secretase inhibitors by Western blot using a variety of antibodies directed against individual domains of APP and APLPs. MS/MS analyses of APLP1 deletion mutants and of chimeric constructs allowed to differentiate between APLP1γ and APLP1α/β processing and to determine exact α‐, β‐ and γ‐cleavage sites. Interestingly, in the medium of APLP1‐overexpressing cells a larger soluble fragment appears that is recognized by an antibody directed against the Aβ‐like region of APLP1. The secretion of sAPLP1α/β occurred independent from inhibitor treatment whereas there is an inhibitor dependent secretion of endogenous sAPLP1γ. To enrich the fragment, the conditioned medium of SH‐SY5Y cells with or without treatment of γ‐secretase inhibitor was subjected to immunoprecipitation. MS/MS analysis revealed the exact cleavage site within the C‐terminal sAPLP1γ fragment. Our results reveal a novel secretion mechanism, which is specific for APLP1. Only this member of the APP protein family can be cleaved by γ‐secretase without the so far thought necessary proteolysis step of ectodomain shedding. Support or Funding Information DFG, CIHR, NSERC
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».