Endothelial Foxo1 and Foxo3a Synergistically Repress Skeletal Muscle Vascular Growth and Blood Flow Recovery in a Mouse Model of Hind Limb Ischemia.
Notice bibliographique
Résumé
Neovascularization in peripheral artery disease (PAD) is impaired despite upregulation of factors that promote blood vessel growth which suggest a concomitant increase of anti‐angiogenic repressors. We previously showed that depletion of FoxO proteins (FoxO1/3a/4) induced angiogenesis and enhanced blood flow recovery in a mouse model of PAD. The purpose of this study is to independently assess the roles of endothelial FoxO1 and synergistic actions of FoxO 1 & 3a in a mouse model of PAD. Mice with tamoxifen‐inducible endothelial specific deletions of FoxO1 (PDGFBCreER T2 +;FoxO1 L/L , FoxO1 Δ ) and FoxO1/3a (PDGFBCreER T2 +;FoxO1/3a L/L , FoxO1/3 Δ ), or control (PDGFBCreER T2 ‐, FoxO1 L/L ) mice, underwent unilateral ligation of the common femoral artery (at ~8–9 weeks of age) to induce a substantial (~80%) reduction of blood flow in the ligated (LIG) compared to the contralateral (CON) leg. Blood flow recovery was analyzed by laser doppler imaging at baseline, then on days 4, 7, 10 and 14 post‐ligation. Muscle histology was conducted after 14 days. FoxO1/3 Δ blood flow (LIG/CON leg perfusion ratio) was recovered to basal levels (1.10 ±0.07; n=6) and significantly greater than FoxO1 Δ (0.73 ±0.05; P <0.01, n=5) and FoxO1 L/L (0.65 ±0.03; P <0.001, n=5) mice 14 days post‐ligation. Neither FoxO1 nor FoxO1/3 deletion altered capillary density (CD) in the control leg. In contrast, CON leg capillary‐to‐fibre ratio (C: F) in FoxO1/3 Δ mice (1.02 ±0.04) was significantly lower than FoxO1 L/L (1.48 ±0.08) and FoxO1 Δ (1.44 ±0.09) mice ( P <0.05). Ischemic muscle was characterized by marked cellular infiltration, deposition of fibrous and adipose tissue and myofibre atrophy. Capillary density was significantly increased in ischemic muscles from FoxO1 Δ (CON: 746 ±40.15 vs LIG: 1218 ±187.4 capillaries/mm 2 ; P =0.03) and FoxO1/3a Δ (CON: 743.2 ±39.35 vs LIG: 1661 ±158.5 capillaries/mm 2 ; P =0.005) mice. C: F was increased ~25% in ischemic muscle from FoxO1/3 Δ mice (1.28 ±0.05; P <0.05 ) but was unaltered in FoxO1 L/L (1.46 ±0.19) or FoxO1 Δ mice (1.55 ±0.22). Our data suggest that the combined effects of FoxO1 & 3a repress vascular growth and blood flow recovery in ischemic muscles more than the independent effects of FoxO1. Funded by CIHR.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
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| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
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