HIF‐1 plays a key signaling role in physiological responses to acute hypoxia in the African naked mole rat, Heterocephalus glaber
Notice bibliographique
Résumé
Naked mole rats are among the most hypoxia‐tolerant mammals identified. This tolerance is partially achieved by their ability to coordinately reduce metabolic and ventilatory rates by > 85% in acute hypoxia. Our understanding of the physiological mechanisms that enable their hypoxia‐tolerance is improving; however, the cellular mechanisms that mediate these responses remain poorly understood. Hypoxia‐inducible factor‐1α (HIF‐1α) is a transcription factor that is central to hypoxic signaling at the cellular level. In most mammals, HIF‐1α is degraded in normoxia but is stabilized when oxygen levels are reduced. Stabilization of HIF‐1α leads to upregulation of a multitude of genes that promote survival in hypoxia. A recent analysis of the naked mole rat genome revealed several mutations to HIF‐1α. These mutations are predicted to prevent HIF‐1α degradation during normoxia, which would chronically upregulate HIF‐1α‐mediated signaling pathways. We hypothesized that endogenous activation of HIF‐1α‐mediated signaling contributes to the remarkable hypoxia‐tolerance of naked mole rats by modulating their metabolic rate. To test our hypothesis, we used pharmacological tools to manipulate HIF‐1α expression in naked mole rats and mice and measured metabolic and ventilatory responses to an acute hypoxic challenge (7% O 2 for 1hr) in awake and unrestrained subjects using plethysmography and respirometry. Pharmacological manipulation of HIF‐1α expression was confirmed by measuring changes in the expression of several downstream gene targets of HIF‐1α. In naked mole rats, blocking HIF‐1α had only minor effects on ventilation but drastically blunted the hypoxic metabolic response. As a result, the naked mole rat air convection requirement (ACR) increased 2‐fold in normoxia and 3‐fold in hypoxia, indicating that naked mole rats were hyperventilating and thus less tolerant of hypoxic stress. Conversely, activating HIF‐1α in mice reduced ventilation and metabolic rate in both normoxia and hypoxia and also reduced the hypoxic increase in the murine ACR, indicating that HIF‐1α‐agonist‐treated mice were more tolerant of hypoxic stress. We conclude that endogenous upregulation of HIF‐1α signaling contributes to the hypoxia‐tolerance of naked mole rats, and we demonstrate that this mechanism can be translated to hypoxia‐intolerant mice to induce a hypoxia‐tolerant phenotype. Support or Funding Information Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada, Canada Research Chairs Program, Parker B Francis Foundation
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».