First identification of mutations in the human SLC5A6 gene associated with brain, immune, bone and intestinal dysfunction
Notice bibliographique
Résumé
Biotin (vitamin B7) is indispensable for normal cellular metabolism due to its involvement in a variety of critical metabolic pathways including fatty acid, amino acid and energy metabolism; it also plays a role in regulating cellular level of reactive oxygen species and gene expression, as well as normal immune function/response. Human (mammalian) cells cannot synthesize biotin endogenously; rather they obtain the vitamin across the plasma membrane via a carrier‐mediated uptake process that involves the human sodium‐dependent multivitamin transporter (hSMVT; product of the SLC5A6 gene); this system also transports pantothenic acid and lipoate. We report here, using whole exome sequencing (GeneDx), the first identification of two mutations in the SLC5A6 gene in a young child: R94X [(CGA>TGA) c280 C>T] and R123L [(CGC>CTC), c368 G>T]. Both of these mutations are located in exon 3 of the SLC5A6 gene. The child exhibited many clinical manifestations including failure to thrive, microcephaly, brain changes, cerebral palsy, developmental delay, immunodeficiency, severe gastro‐esophageal reflux, osteoporosis and pathologic bone fractures. After identification of the hSMVT mutations, the child responded favorably to supplemental administration of pharmacological doses of biotin, pantothenic acid and lipoate. Experimental characterization of the identified mutations utilizing human‐derived intestinal HuTu‐80 and brain U87 cell lines, showed impaired functionality (3H‐biotin uptake) of the two identified hSMVT mutants. In addition, our results (using live‐cell confocal imaging) showed poor expression and cytoplasmic localization of the R94X mutant, while the R123L mutant was predominantly retained in the endoplasmic reticulum. This is the first reporting of mutations in the human SLC5A6 gene that lead to defects in hSMVT function and cell biology, and is associated with a host of clinical abnormalities. Support or Funding Information Supported by a grant from the DVA, by NIH grants DK58057, DK56057, DK10747, and the Gordon Foundation
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».