Podocyte ZHX2 expression is important in the development of Focal Segmental Glomerulosclerosis and Minimal Change disease
Notice bibliographique
Résumé
Zinc fingers and homeoboxes (ZHX) transcriptional factor family members, major regulators of podocyte gene expression, are tethered to the cell membrane as heterodimers and homodimers. ZHX2‐ZHX1 heterodimers are mostly present in the podocyte body, and ZHX2‐ZHX3 at the slit diaphragm. Loss of heterodimerization, is common in podocyte diseases and promotes nuclear entry of ZHX proteins. Human kidney biopsies from focal glomerular sclerosis (FSGS) or minimal change disease (MCD) patients were stained for ZHX proteins. Overall ZHX2 protein expression in FSGS was either increased or decreased, often with major redistribution of ZHX2 and/or ZHX3 to the podocyte nucleus. When studied biopsies from MCD patients, overall expression of ZHX2 and ZHX1 was decreased. To study the effect of low ZHX2 expression in FSGS, Balb/cJ mice (low ZHX2 content) were treated with Adryamicin (ADR). At baseline, Balb/cJ mice has lower albuminuria levels compared with Balb/c (normal ZHX2 content) but developed higher albuminuria levels at day 14 after ADR treatment (873.53 ± 413.46 μg per 18 h) compared with Balb/c (65.64 ± 18.91 μg per 18 h) (p<0.05) Podocyte‐specific ZHX2 transgenic rats were generated using the human NPHS2 promoter to study loss of heterodimerization due to ZHX2 overexpression. Three founder lines of ZHX2 podocyte‐specific transgenic rats were characterized (TG 14, TG 142 and TG 144). Glomerular mRNA expression of ZHX2 in heterozygous transgenic rats showed an increase, compared to WT littermates, of 1.13 ± 0.10 in TG 14, 1.50 ± 0.09 in TG 142 and 4.09 ± 0.69 in TG 144. Baseline confocal characterization of glomeruli in heterozygous TG 144 rats revealed increased expression of ZHX2 in a podocyte cell membrane distribution. Overall expression of ZHX3 and ZHX1 was unchanged. None of the ZHX2 transgenic rat lines had proteinuria at baseline. When compared with WT littermates, proteinuria and renal histology on Day 7 of ADR was most severe in TG 144 (310.4 ± 41.5 mg per 18 h; p<0.01) and was associated with higher mortality, and also more severe in TG 142 (204.8 ± 29.95 mg per 18 h; p<0.01) than control (102.6 ± 19.5 mg per 18 h) or TG 14 (89.1 ±31.95 mg per 18 h; indistinguishable from control). ZHX2 transgenic rats were backcrossed for 10 generations into the Buffalo/Mna background, another model of FSGS, showing more proteinuria at age 8 months (301.9 ± 27.4 mg per 18 h) than the Buff/Mna (193.8 ±23.7 mg per 18 h) (p<0.05). To study the effect of ZHX2 overexpression in MCD, puromycin aminoglucoside (PAN) model was induced in podocye‐specific TG rats. Proteinuria in PAN was less severe in TG rats 10 days after treatment (TG 144 and TG 142 < WT; proteinuria/18h 178.9 ± 13.4 mg, 169.1 ± 37.8 mg and 351.7 ± 38.9 mg, respectively) (p<0.05). Loss of heterodimerization caused by overexpression or deficiency of ZHX2 in podocytes worsens the development of FSGS, by contrast, overexpression of ZHX2 prevents MCD. These findings suggest a major role of ZHX2 in nephrotic syndrome. Support or Funding Information US National Institutes of Health grants (R01DK101637, R01DK109713, R01DK111102, K01DK096127) and American Heart Association grant (16SDG27500017)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».