Implication of the Histone Deacetylase 6 in pulmonary arterial hypertension
Notice bibliographique
Résumé
RATIONALE Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a vascular remodeling disease of complex etiology. Despite environmental stressful conditions, pulmonary artery (PA) smooth muscle cells (PASMCs) and endothelial cells (PAECs) exhibit a pro‐proliferative and anti‐apoptotic phenotype. Histone deacetylase 6 (HDAC6) is a cytoplasmic histone deacetylase overexpressed in response to stress and implicated in the regulation of multiple pro‐survival mechanisms in cancer cells. Therefore, we hypothesized that HDAC6 expression is increased in PAH‐PASMCs and PAH‐PAECs allowing them to survive and proliferate, thus contributing to vascular remodeling in PAH. OBJECTIVE Using a multidisciplinary and translational approach we aimed to demonstrate that HDAC6 inhibition is a promising strategy to improve PAH. METHODS AND RESULTS HDAC6 is significantly up‐regulated (immunoblot) in lungs, distal PAs, and isolated PASMCs and PAECs from 10 PAH patients and 15 experimental PAH animal (5 Sugen/hypoxia rats; 5 monocrotaline rats and 5 chronic hypoxic mice) compared to controls. Molecular (siRNA) and pharmacological inhibition (Tubastatin and ACY‐775) of HDAC6 reduces dose‐dependently PAH‐PASMC/PAEC proliferation (Ki67 assay) and resistance to apoptosis (Annexin V assay) in vitro sparing control cells. Mechanistically, we demonstrated that HDAC6 deacetylates Ku70, blocking the translocation of Bax to mitochondria and preventing apoptosis. In vivo inhibition of HDAC6 (Tubastatin A 25mg/kg/day for 2 weeks) significantly improved (n=5 to 10 p<0.05) established PAH by decreasing mean PA pressure, total pulmonary resistance and increasing cardiac output in two experimental models (Sugen/hypoxia and monocrotaline). In addition, we showed that HDAC6 inhibitor can be safely given in combination with currently approved PAH therapies (macitentan and tadalafil). Finally, Hdac6 K.O mice have significantly lower right ventricle systolic pressure in response to 3 weeks of chronic‐hypoxia compared to wild‐type mice. CONCLUSION We showed for the first time that HDAC6 is implicated in PAH development and represents a new promising therapeutic target to improve PAH. Support or Funding Information None
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».