Implication of the transcription Factor FOXM1 in pulmonary arterial hypertension
Notice bibliographique
Résumé
RATIONALE Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) is a disease of the pulmonary vasculature, defined by an elevated pulmonary vascular resistance, leading to right heart failure and premature death. PAH is characterized by enhanced pulmonary artery smooth muscle (PASMC) proliferation and suppressed apoptosis within pulmonary artery (PA) wall. Targeting the cancer‐like of PASMCs represents an attractive therapeutic avenue to tackle PAH. Overexpression of the transcription factor FOXM1 has been shown to be a key driver of cancer progression through the stimulation of DNA repair, cell proliferation and cell survival. OBJECTIVE Using a multidisciplinary and translational approach we aimed to demonstrate that up‐regulation of FOXM1 in PAH‐PASMCs triggers proliferation and resistance to apoptosis. METHODS AND RESULTS FOXM1 is significantly increased (immunoblot and immunofluorescence) in lungs, distal PAs, and isolated PASMCs from PAH patients as well as in the monocrotaline (MCT)‐induced PAH model compared to controls. We demonstrated that, in response to growth factors like PDGF and IGF1, Akt is activated (increased P‐Akt), phosphorylates FOXO3a and inhibits it, allowing the up‐regulation of FOXM1. Moreover, we found that inhibition of FOXM1 in PAH‐PASMCs increases DNA damage (gH2AX) and reduces expression of NBS1 and PLK1 (immunoblot), two factors up‐regulated in PAH‐PASMCs (immunoblot and immunofluorescence) and involved in DNA repair and cell cycle progression. Consistently, pharmacological inhibition of FOXM1 using Thiostrepton dose‐dependently reduces PAH‐PASMC proliferation (Ki67 labeling) and resistance to apoptosis (Annexin V assay) in vitro . Inhibition of FOXM1 with Thiostrepton improves established PAH (right heart catheterization) in the MCT model. CONCLUSION We showed for the first time that FOXM1 is overexpressed in human PAH and implicated in the pro‐proliferative and anti‐apoptotic phenotype of PAH‐PASMCs. Support or Funding Information None
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».