Proteinases, Proteinase‐Activated Receptors (PARs) and Transient Receptor Potential (TRP) Ion Channels: Driving Tumorigenesis in the Bladder Cancer Microenvironment
Notice bibliographique
Résumé
Overview and hypotheses We propose that bladder cancer initiation and progression involves proteinases that become elevated in the tumour microenvironment and that signal in part by cleaving and activating proteinase‐activated receptors (PARs). Because proteinases activate PARs through the cleavage of the N‐terminal cell surface domain of this subgroup of the G protein coupled receptor family, this mechanism would release the cleaved peptide along with the activating enzyme into the urine. We hypothesise that bladder cancer cells respond to PAR activation that can also involve signaling by transient receptor potential cation channels (TRPV4/TRPM8) along with the secretion of PAR‐regulating proteinases. Aims To test this hypothesis, our aims were therefore to: (1) explore the expression and function of proteinase activated receptors (PARs 1, 2 & 4) within bladder cancer‐derived cell lines, (2) determine the expression and function of transient receptor potential (TRP) channels known to be affected by the activation of PARs (TRPV4, TRPM8) and (3) analyze the ability of bladder cancer cell lines to secrete PAR‐regulating proteinases into their supernatant. Methods The functionality of PARs (1, 2 and 4), TRPV4 and TRPM8 in bladder cancer cell lines (T24, HTB‐9) was evaluated by monitoring calcium signaling (JPET 288:358, 1999) stimulated by increasing concentrations of target‐selective agonists for (1) The PARs: PAR1 (TFLLR‐NH 2 ), PAR2 (2fLIGRLO‐NH 2 ) and PAR4 (AYPGKF‐NH 2 ), (2) TRPV4 (GSK101) and (3) TRPM8 (Icilin). The relative abundance of T24 and HTB‐9 PAR and TRP (V4, M8) channel mRNA was evaluated using semi quantitative PCR, normalized to an actin signal. Production of PAR‐regulating proteinases by T24 and HTB‐9 cells was evaluated by a new novel PAR cleavage assay that monitors the release of an N‐terminal luciferase tag from cell surface‐expressed PARs 1 and 2. Results Bladder tumour‐derived HTB‐9 & T24 cells possess (assessed through PCR) functional (assessed through calcium signaling) PARs 1 & 2 but with a differential sensitivity towards PAR2 (HTB‐9 > T24) vs PAR1 activation (HTB‐9 = T24). PAR4 is not expressed. These cell lines also showed the expression of functional TRPV4 channels, but not TRPM8. Both cell lines secrete PAR‐regulating proteinases that cleave PARs 1 and 2. Conclusion Functional PARs 1 & 2 and TRPV4 channels which are present in bladder cancer cells may drive tumour progression. Further, tumour cell PAR‐regulating proteinase secretion can act via autocrine and paracrine mechanisms to enhance tumorigenesis. This mechanism may represent a therapeutic target for bladder cancer. Further, the secretion into the urine of the upregulated PAR‐regulating proteinases along with PAR N‐terminal peptide fragments may serve as a biomarker for bladder cancer progression. Support or Funding Information AIHS CRIO Grant, Prostate Cancer Canada Discovery Grant, Motorcycle Ride for Dad and CIHR
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».