HDAC6‐Hsp90 interplay in Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Background Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a progressive and fatal disease characterized by the elevation of mean pulmonary arterial pressure. Pulmonary arterial smooth muscle cells (PASMCs) from PAH patients exhibit a cancer‐like metabolic‐dependent pro‐proliferative, pro‐migratory and anti‐apoptotic phenotype leading to development of progressive pulmonary artery remodeling. The histone deacetylase 6 (HDAC6) is mainly cytoplasmic and involved primarily in “non‐histone” functions. HDAC6 interacts and deacetylates various proteins such as α‐tubulin and Hsp90 promoting proto‐oncogene activation such as Survivin (implicated in PAH) to carry out cancerous functions. We hypothesize that HDAC6/Hsp90 axis is up‐regulated in PAH and contributes to the development of the cancer‐like phenotype through in part Survivin stabilization. Method/Results Using a translational molecule‐cell‐organ‐animal and multidisciplinary approach, we demonstrated that both HDAC6 and HSP90 are up‐regulated (immunofluorescence and immunoblot; p<0.01) in the lungs and PASMCs isolated from PAH patients (n=5) compared to age‐matched controls (n=5). HDAC6 inhibition via a pharmacological (Tubastatin A) or molecular (siHDAC6) approach dose dependently increased α‐tubulin acetylation and decreased PAH‐PASMC migration (wound healing assay; p<0.05), resistance to apoptosis (Annexin‐V; p<0.05) and proliferation (Ki67; p<0.01). Increased apoptosis following Tubastatin A treatment was associated with mitochondrial membrane depolarization (TMRM) of PAH‐PASMCs and inhibition of the oxygen consumption rate in a concentration‐dependent manner (Seahorse XFe 24 system). All these effects were associated with a down‐regulation of Survivin. Similarly, inhibition of Hsp90 (AT13387 or siHsp90) reverses the cancer‐like phenotype and this effect was associated with a down‐regulation of HDAC6, suggesting that HDAC6 up‐regulation in PAH is Hsp90‐mediated. In vivo, HDAC6 inhibition in monocrotaline‐induced PAH decreases both mean pulmonary artery pressure (right heart catheterization, p<0.01) and right ventricular hypertrophy (Fulton index). Conclusion We provide evidence that Hsp90 and HDAC6 are specifically up‐regulated in human PAH and contributes to the proliferative, migratory and anti‐apoptotic phenotype seen in PAH‐PASMCs. As HDAC6 inhibitors have been tested in cancer, this offers a short‐term new therapeutic avenue for PAH patients. Support or Funding Information Canada Research Chairs and CIHR grants to S. Bonnet and S. Provencher supported this work
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».