Challenges of Assessing Exon 53 Skipping of the Human <i>DMD</i> Transcript with Locked Nucleic Acid-Modified Antisense Oligonucleotides in a Mouse Model for Duchenne Muscular Dystrophy
Notice bibliographique
Résumé
Antisense oligonucleotide (AON)-mediated exon skipping is a promising therapeutic approach for Duchenne muscular dystrophy (DMD) patients to restore dystrophin expression by reframing the disrupted open reading frame of the DMD transcript. However, the treatment efficacy of the already conditionally approved AONs remains low. Aiming to optimize AON efficiency, we assessed exon 53 skipping of the DMD transcript with different chemically modified AONs, all with a phosphorothioate backbone: 2′-O-methyl (2′OMe), locked nucleic acid (LNA)-2′OMe, 2′-fluoro (FRNA), LNA-FRNA, αLNA-FRNA, and FANA-LNA-FRNA. Efficient exon 53 skipping was observed with the FRNA, LNA-FRNA, and LNA-2′OMe AONs in human control myoblast cultures. Weekly subcutaneous injections (50 mg/kg AON) for a duration of 6 weeks were well tolerated by hDMDdel52/ mdx males. Treatment with the LNA-FRNA and LNA-2′OMe AONs resulted in pronounced exon 53 skip levels in skeletal muscles and heart up to 90%, but no dystrophin restoration was observed. This discrepancy was mainly ascribed to the strong binding nature of LNA modifications to RNA, thereby interfering with the amplification of the unskipped product resulting in artificial overamplification of the exon 53 skip product. Our study highlights that treatment effect on RNA and protein level should both be considered when assessing AON efficiency.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».