Non-invasive systemic viral delivery of human alpha-synuclein mimics selective and progressive neuropathology of Parkinson’s disease in rodent brains
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Alpha-synuclein (α-syn) aggregation into proteinaceous intraneuronal inclusions, called Lewy bodies (LBs), is the neuropathological hallmark of Parkinson's disease (PD) and related synucleinopathies. However, the exact role of α-syn inclusions in PD pathogenesis remains elusive. This lack of knowledge is mainly due to the absence of optimal α-syn-based animal models that recapitulate the different stages of neurodegeneration. METHODS: Here we describe a novel approach for a systemic delivery of viral particles carrying human α-syn allowing for a large-scale overexpression of this protein in the mouse brain. This approach is based on the use of a new generation of adeno-associated virus (AAV), AAV-PHP.eB, with an increased capacity to cross the blood-brain barrier, thus offering a viable tool for a non-invasive and large-scale gene delivery in the central nervous system. RESULTS: Using this model, we report that widespread overexpression of human α-syn induced selective degeneration of dopaminergic (DA) neurons, an exacerbated neuroinflammatory response in the substantia nigra and a progressive manifestation of PD-like motor impairments. Interestingly, biochemical analysis revealed the presence of insoluble α-syn oligomers in the midbrain. Together, our data demonstrate that a single non-invasive systemic delivery of viral particles overexpressing α-syn prompted selective and progressive neuropathology resembling the early stages of PD. CONCLUSIONS: Our new in vivo model represents a valuable tool to study the role of α-syn in PD pathogenesis and in the selective vulnerability of nigral DA neurons; and offers the opportunity to test new strategies targeting α-syn toxicity for the development of disease-modifying therapies for PD and related disorders.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».