<i>GTF2I</i> dosage regulates neuronal differentiation and social behavior in 7q11.23 neurodevelopmental disorders
Notice bibliographique
Résumé
Copy number variations at 7q11.23 cause neurodevelopmental disorders with shared and opposite manifestations. Deletion causes Williams-Beuren syndrome featuring hypersociability, while duplication causes 7q11.23 microduplication syndrome (7Dup), frequently exhibiting autism spectrum disorder (ASD). Converging evidence indicates GTF2I as key mediator of the cognitive-behavioral phenotypes, yet its role in cortical development and behavioral hallmarks remains largely unknown. We integrated proteomic and transcriptomic profiling of patient-derived cortical organoids, including longitudinally at single-cell resolution, to dissect 7q11.23 dosage–dependent and GTF2I -specific disease mechanisms. We observed dosage-dependent impaired dynamics of neural progenitor proliferation, transcriptional imbalances, and highly specific alterations in neuronal output, leading to precocious excitatory neuron production in 7Dup, which was rescued by restoring physiological GTF2I levels. Transgenic mice with Gtf2i duplication recapitulated progenitor proliferation and neuronal differentiation defects alongside ASD-like behaviors. Consistently, inhibition of lysine demethylase 1 (LSD1), a GTF2I effector, was sufficient to rescue ASD-like phenotypes in transgenic mice, establishing GTF2I -LSD1 axis as a molecular pathway amenable to therapeutic intervention in ASD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».