<i>FBXW7</i> -loss Sensitizes Cells to ATR Inhibition Through Induced Mitotic Catastrophe
Notice bibliographique
Résumé
FBXW7 is a commonly mutated tumor suppressor gene that functions to regulate numerous oncogenes involved in cell-cycle regulation. Genome-wide CRISPR fitness screens identified a signature of DNA repair and DNA damage response genes as required for the growth of FBXW7-knockout cells. Guided by these findings, we show that FBXW7-mutant cells have high levels of replication stress, which results in a genotype-specific vulnerability to inhibition of the ATR signaling pathway, as these mutant cells become heavily reliant on a robust S-G2 checkpoint. ATR inhibition induces an accelerated S-phase, leading to mitotic catastrophe and cell death caused by the high replication stress present in FBXW7-/- cells. In addition, we provide evidence in cell and organoid studies, and mining of publicly available high-throughput drug screening efforts, that this genotype-specific vulnerability extends to multiple types of cancer, providing a rational means of identifying responsive patients for targeted therapy. SIGNIFICANCE: We have elucidated the synthetic lethal interactions between FBXW7 mutation and DNA damage response genes, and highlighted the potential of ATR inhibitors as targeted therapies for cancers harboring FBXW7 alterations.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».