Abstract B021: In vivo gain-of-function screen identifies CREB5, a novel ECM modulator that promotes immunotherapy resistance via the Collagen-Lair1 axis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Treatment with immune checkpoint inhibitors induce remarkable clinical responses in several cancer types. However, most cancer patients do not respond to immunotherapy, and patients who initially respond often exhibit acquired resistance. Understanding the universe of immune evasion strategies will enable the design of more effective immunotherapies. Here, we identified genes that drive immune evasion by performing a genome scale in vivo CRISPR gain-of-function screen in tumors treated with anti-PD-1 antibodies; and discovered the transcription factor CREB5 as a top resistance mediator. Using transcriptional profiling, we showed CREB5 drives upregulation of extracellular matrix genes including collagen and collagen-stabilizing factors. We found CREB5 or collagen (Col1a1, Col4a1, or Col16a1) overexpressing tumors exhibit poor responses to anti-PD-1. Collagen is the major ligand for the inhibitory receptor LAIR1, which is broadly expressed on T cells, B cells, NK cells, and myeloid cells. Deletion of LAIR1 in mice or overexpression of the decoy receptor LAIR2 in tumors abrogates the resistance-causing effect of CREB5 or collagen overexpression, suggesting that CREB5 overexpression drives resistance partly via collagen-LAIR1 inhibitory signaling. In summary, we have identified a gene that can induce fibroblast-like features in tumor cells to promote immunotherapy resistance. Further investigation of pathways that induces stromal mimicry in cancer cells could identify novel immunotherapy targets. Citation Format: Payal Tiwari, Kayla Colvin, Sarah Kim, Ashwin Kammula, Seth Anderson, Or-Yam Revach, Maulik Vyas, Jessica A Talamas, Shadmehr Demehri, Kathleen Yates, John Doench, William C Hahn, Robert Manguso. In vivo gain-of-function screen identifies CREB5, a novel ECM modulator that promotes immunotherapy resistance via the Collagen-Lair1 axis [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Tumor Immunology and Immunotherapy; 2023 Oct 1-4; Toronto, Ontario, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Immunol Res 2023;11(12 Suppl):Abstract nr B021.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».