Identification of Unexpected Responders to Gilteritinib in a Cohort of FLT3-WT AML Patients Using Ex-Vivo Testing
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Despite the numerous significant advances in leveraging actionable genetic biomarkers, targeted therapies continue to exhibit limited success in AML. This may be attributed to the genetic heterogeneity and plasticity of cancer cells, which ultimately overrides the driving force of individual mutations and their resulting phenotypes. In the face of this well-known challenge, there is a growing promise of functional assays that can leverage the integrated phenotypic response of cancer patients' cells to determine treatment schemes in a personalized manner. In addition, functional testing holds the potential to identify elusive responders to targeted therapies in cohorts of patients who do not present the actionable mutations that are used as biomarkers for prescription. Aim: To perform pre-clinical correlation studies between FLT3 mutational status and the ex-vivo response to Gilteritinib using a functional assay of Patient Micro Avatars (PMAs) developed at OncoPrecision. Materials and Methods: Ex-vivo testing with PMAs was performed to evaluate the ex-vivo response to Gilteritinib in 67 bone marrow or peripheral blood samples from patients diagnosed with different AML subtypes (de novo, relapsed/refractory and secondary). Pathological subpopulations were analyzed using lineage markers and survival of blasts was assessed using flow cytometry. Samples were classified as “responders” and “non-responders” using in-house supervised and non-supervised machine learning tools. In parallel, samples were analyzed by NGS and molecular biology to identify mutations and internal tandem duplications in the FLT3 gene. Finally, FLT3 alterations were correlated with the phenotypic response obtained in the functional assay using statistical analysis to compare mutant and non-mutant frequencies in the two groups. Results: The results of the phenotypic screening revealed that ~70% of patients with FLT3 mutations exhibited a strong response to Gilteritinib, which is in line with the presence of the actionable genetic biomarker (Figure). The fact that the remaining ~30% of mutated patients presented a poor response to Gilteritinib suggests the existence of acquired mechanisms of resistance that are dominant over the mutational status of FLT3. Interestingly, we also identified a large group of FLT3wt patients (~30%) which showed a phenotypic response to Gilteritinib equivalent to the one observed in FLT3mut patients (Figure). This finding unveils the existence of a subpopulation of FLT3wt patients who may benefit from Gilteritinib treatment and cannot be identified using conventional genetic testing. Conclusions: The present study highlights the reach of functional testing as a powerful tool to predict Gilteritinib resistance in FLT3mut backgrounds and to identify exceptional responders in FLT3wt backgrounds, creating opportunities for AML patients beyond the currently available genetic biomarkers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».