Safety and Efficacy of Bezuclastinib (CGT9486), a Novel, Highly Selective, Potent KIT D816V Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients with Advanced Systemic Mastocytosis (AdvSM): Results from Part 1 of the Phase 2 Apex Trial
Notice bibliographique
Résumé
Background: Systemic mastocytosis (SM) is a rare disease characterized by the aberrant proliferation of mast cells (MC). In about 95% of adult patients, SM is driven by a gain-of-function mutation (D816V) in exon 17 of KIT. Advanced SM (AdvSM) is a life-threatening form of SM and includes three subtypes: aggressive SM (ASM), SM with an associated hematologic neoplasm (SM-AHN), and Mast Cell leukemia (MCL). Bezuclastinib is an oral, potent, and selective tyrosine kinase inhibitor (TKI) with activity against KIT D816V. Preliminary results from the on-going Apex study in patients with AdvSM (NCT04996875) were presented previously (DeAngelo et al. [abstract] In: Blood (ASH) 2022; 140 (Supplement 1): 1512-13). Methods: Apex is a randomized Phase 2, open-label, multicenter trial in adult patients diagnosed with AdvSM per 2022 WHO criteria with a baseline serum tryptase of ≥20 ng/mL. In Part 1, patients were randomized 1:1:1:1 to bezuclastinib 50mg BID, 100mg BID, 200mg BID, or 400mg QD. Patients with a history of prior TKI therapy (e.g., avapritinib, midostaurin) are permitted in the trial. Data from Part 1 informed dose selection for Part 2 of the trial. The primary efficacy endpoint for this trial is overall response rate (complete response [CR], CR with incomplete hematologic recovery [CRh], partial response [PR] and clinical improvement [CI]) as assessed by a central review committee based on mIWG-MRT-ECNM response criteria. Results: As of April 2023, Part 1 was fully enrolled with 33 AdvSM patients. Patients were randomized to 50mg BID (n=8), 100mg BID (n=8), 200mg BID (n=8), or 400mg QD (n=9). Disease subtypes included ASM (n=7), MCL (n=2), and SM-AHN (n=24); AHN subtypes included CMML (n=18), MDS (n=3), MPN (n=1), and MDS/MPN-U (n=2). The majority of patients were male (64%), ECOG PS 0-1 (82%) and KITD816V positive at baseline (91%). At baseline, 67% of patients were TKI-naïve; 33% had prior midostaurin, and 15% had prior avapritinib. Median (range) BM MC burden, serum tryptase, and KIT D816V VAF at baseline were 30% (5-90), 163 ng/mL (35-1578), and 7% (0-47), respectively. Of the 33 patients enrolled, 25 patients (76%) had C-findings evaluable per mIWG-MRT-ECNM criteria; 20 patients (61%) were positive for SRSF2/ASXL1/RUNX1 mutation which are associated with poor survival in SM. Conclusion: Enrollment in Part 1 of the Apex trial is complete. Patients enrolled in Part 1 of the Apex trial are generally representative of the population of patients with AdvSM based on patient characteristics and markers of disease. Part 1 includes a small subset of patients with prior use of TKIs. Safety, clinical activity, and clinical objective response for all patients in Part 1 will be presented.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».