Gain-of-function MARK4 variant associates with pediatric neurodevelopmental disorder and dysmorphism
Notice bibliographique
Résumé
Microtubule affinity regulating kinase 4 (MARK4) is a serine/threonine kinase that plays a key role in tau phosphorylation and regulation of the mTOR pathway. Abnormal tau phosphorylation and dysregulation of the mTOR pathway are implicated in neurodegenerative and neurodevelopmental disorders. Here, we report a gain-of-function variant in MARK4 in two siblings with childhood-onset neurodevelopmental disability and dysmorphic features. The siblings carry a germline heterozygous missense MARK4 variant c.604T>C; p.Phe202Leu, located in the catalytic domain of the kinase, which they inherited from their unaffected, somatic mosaic mother. Functional studies show that this amino acid substitution has no impact on protein expression but instead increases the ability of MARK4 to phosphorylate tau isoforms found in the fetal and adult brain. The MARK4 variant also increases phosphorylation of ribosomal protein S6, indicating upregulation of the mTORC1 pathway. In this study, we link a germline monoallelic MARK4 variant to a childhood-onset neurodevelopmental disorder characterized by global developmental delay, intellectual disability, behavioral abnormalities, and dysmorphic features.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».