KB-Lanra 1001: A Phase 1b/2 Study of Safety, PK, PD, and Preliminary Efficacy of the Selective SYK Inhibitor Lanraplenib in Combination with the FLT3 Inhibitor Gilteritinib in FLT3-Mutated R/R AML
Notice bibliographique
Résumé
Background and Significance: FMS-like tyrosine kinase (FLT3)-mutation (FLT3 mut) in patients with newly diagnosed and relapsed/refractory (R/R) acute myeloid leukemia (AML) is associated with shorter overall survival (OS) and relapse-free survival. Gilteritinib is an approved therapy for R/R FLT3 mut AML, but reduction in FLT3 mut burden and sustained efficacy are rarely achieved, thus necessitating investigation of rational therapeutic combinations to improve outcomes. Spleen Tyrosine Kinase (SYK) is a non-receptor tyrosine kinase known to regulate intracellular signaling in response to extracellular stimuli via its immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM). SYK serves as a relay to an oncogenic transcriptional regulatory network (TRN) linked to HOXA9 and MEIS1-facilitated suppression of myeloid progenitor maturation and proliferation. SYK cooperates with internal tandem duplication (ITD)-mutated FLT3 to drive leukemogenesis. Lanraplenib (LANRA) is an oral, potent, selective, next-generation SYK inhibitor with a 24-hour half-life, and once-daily (QD) dosing. In preclinical studies, the combination of LANRA and the FLT3 inhibitor gilteritinib demonstrated strong antileukemic effects ex vivo, resulting in deeper responses, and extended overall survival in FLT3 ITD-driven AML patient-derived xenograft mouse models. LANRA in combination with gilteritinib is currently being evaluated in patients with R/R FLT3 mut AML in the KB-LANRA 1001 trial (NCT05028751). Study Design and Methods: KB-LANRA 1001 is a global, multicenter, open-label phase 1b/2 trial designed to determine the safety and maximally tolerated and/or recommended phase 2 dose (MTD/RP2D) of LANRA in combination with standard dose gilteritinib (120 mg QD) in patients with R/R FLT3 mut AML. Secondary endpoints include evaluating pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and response evaluation (complete response (CR), CR with partial hematologic recovery (CRh), duration of response (DoR), event-free survival (EFS) and OS of the combination. Key exploratory endpoints include reduction of FLT3 mutvariant allele frequency among patients who achieve CR/CRh, correlation with selected baseline biomarkers that may predict efficacy outcomes, and assessment of LANRA PD properties (including target engagement). Eligibility requirements include documented FLT3 mut (ITD, tyrosine kinase domain [TKD] or both), age ≥18, and receipt of at least 1 prior therapy. Oral LANRA + gilteritinib will be administered daily until progression/relapse, intolerance, or failure to achieve at least a partial response (PR) after 6 cycles. The phase 1b component will follow a 3+3 dose escalation design. A dose-escalation committee (DEC) will decide LANRA dose escalation based on prospectively defined definitions of dose-limiting toxicity and safety metrics. Enrollment of additional patients to dose cohort(s) previously cleared for safety and tolerability by the DEC will be allowed under specific conditions. The phase 2 component will further evaluate safety, PK, PD, and anti-leukemic activity of the combination at the LANRA RP2D
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,004 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».