Death by a thousand cuts through kinase inhibitor combinations that maximize selectivity and enable rational multitargeting
Notice bibliographique
Résumé
Kinase inhibitors are successful therapeutics in the treatment of cancers and autoimmune diseases and are useful tools in biomedical research. However, the high sequence and structural conservation of the catalytic kinase domain complicate the development of selective kinase inhibitors. Inhibition of off-target kinases makes it difficult to study the mechanism of inhibitors in biological systems. Current efforts focus on the development of inhibitors with improved selectivity. Here, we present an alternative solution to this problem by combining inhibitors with divergent off-target effects. We develop a multicompound-multitarget scoring (MMS) method that combines inhibitors to maximize target inhibition and to minimize off-target inhibition. Additionally, this framework enables optimization of inhibitor combinations for multiple on-targets. Using MMS with published kinase inhibitor datasets we determine potent inhibitor combinations for target kinases with better selectivity than the most selective single inhibitor and validate the predicted effect and selectivity of inhibitor combinations using in vitro and in cellulo techniques. MMS greatly enhances selectivity in rational multitargeting applications. The MMS framework is generalizable to other non-kinase biological targets where compound selectivity is a challenge and diverse compound libraries are available.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».