Genetic assessment of efficacy and safety profiles of coagulation cascade proteins identifies Factors II and XI as actionable anticoagulant targets
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Background Anticoagulants are routinely used by millions of patients worldwide to prevent blood clots. Yet, problems with anticoagulant therapy remain, including a persistent and cumulative bleeding risk in patients undergoing prolonged anticoagulation. New safer anticoagulant targets are needed. Methods We performed two-sample Mendelian randomization (MR) and genetic colocalization to prioritize anticoagulant targets with the strongest efficacy (venous thromboembolism [VTE] prevention) and safety (low bleeding risk) profiles. We leveraged three large-scale plasma protein datasets (deCODE, n=35,559; Fenland n = 10,708; ARIC n= 7,213) and one liver gene expression dataset (n =246) to evaluate evidence for a causal effect of 26 coagulation cascade plasma proteins on VTE from a new genome-wide association meta-analysis of 44,232 VTE cases and 847,152 controls (from the UK Biobank, FinnGen and Estonian Biobank), stroke subtypes (from UK Biobank and International Stroke Genetics consortium 73,652 cases and 1,234,808 controls), bleeding outcomes (FinnGen, n=309,154) and over one million parental lifespans (UK Biobank and LifeGen consortium). Results Genetically predicted reductions in F2 blood levels were associated with lower VTE risk (OR [odds ratio] per 1 standard deviation [SD] lower F2=0.44, 95% CI=0.38-0.51, p=2.6E-28) and cardioembolic stroke risk (OR = 0.55, 95% CI=0.39-0.76, p=4.2e-04) but not with bleeding (OR = 1.13, 95% CI=0.93-1.36, p=2.2e-01). Genetically predicted F11 reduction were associated with lower risk of VTE (OR = 0.61, 95% CI=0.58-0.64, p=4.1e-85) and cardioembolic stroke (OR = 0.77, 95% CI=0.69-0.86, p=4.1e-06), but not with bleeding (OR = 1.01, 95% CI=0.95-1.08, p=7.5e-01) (Figure 3). These MR associations were concordant across the three blood protein datasets and the hepatic gene expression dataset as well as three different MR and colocalization analyses. Conclusion These results provide strong genetic evidence that F2 and F11 may represent safe and efficacious therapeutic targets to prevent VTE and cardioembolic strokes without substantially increasing bleeding risk.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,005 | 0,010 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,004 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».