Exome Sequencing Identifies PINCH2 Mutations in Early Onset Autosomal Recessive LGMD with Severe Cardiomyopathy and Triangular Tongues (S46.001)
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVE: Utilize whole exome sequencing for molecular identification in undiagnosed siblings with limb girdle muscular dystrophy (LGMD). BACKGROUND: LGMD is a heterogeneous group of inherited disorders leading to progressive muscle degeneration and often associated with cardiac complications. A large portion of patients with LGMD remain genetically undiagnosed. DESIGN/METHODS: We investigated affected adult siblings with a childhood onset LGMD with macroglossia and calf enlargement using genetic, imaging and pathological testing. RESULTS: The patients demonstrated severe quadriparesis with a broad based triangular tongue and biventricular cardiac dysfunction. Musculoskeletal Magnetic Resonance (MR) demonstrates bilateral, symmetric, severe atrophy and fat infiltration in proximal, distal and trunk musculature. Cardiac MR shows biventricular dilatation and systolic dysfunction along with subepicardial pattern of delayed enhancement in the inferior and inferolateral walls of the left ventricle indicating fibrosis. After negative genetic evaluation for known LGMD genes, we performed whole exome sequencing of the affected siblings and identified shared compound heterozygous missense mutations in exon 5 (c.C356T; p.P119L and c.C342G; p.N114K) and exon 11 (c.T1034C; p.L345P) in PINCH2 (also known as LIMS2), which segregated appropriately in the family. Muscle biopsy showed dystrophic features and the z-line pattern of PINCH2 staining seen in control was disrupted. PINCH2 is an important member of the IPP (ILK, Parvin, PINCH) heterotrimeric complex, essential for signaling through integrin adhesion receptors that regulates cell migration, spreading and adhesion, and is found in skeletal and cardiac muscle cells in mouse and zebrafish models. The IPP complex stabilizes expression of the component proteins by reducing proteasomal degradation. PINCH1 may compensate for loss of PINCH2 in some tissues, suggesting that potential therapy may involve upregulation of PINCH1 to stabilize the IPP complex in patients with PINCH2 mutations. CONCLUSIONS: We identify patients with a severe LGMD with cardiomyopathy and triangular tongues. Although well established in animal models, this is the first report of defective PINCH2 causing LGMD with cardiomyopathy in humans.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».