Functional analysis of cell lines derived from SMAD3-related Loeys-Dietz Syndrome patients provides insights into genotype-phenotype relations
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Introduction Pathogenic (P) and likely pathogenic (LP) variants in the SMAD3 gene cause Loeys-Dietz syndrome type 3 (LDS3), also known as aneurysms-osteoarthritis syndrome (AOS). The phenotype of LDS3 is highly variable and characterized by arterial aneurysms, dissections and tortuosity throughout the vascular system combined with skeletal, cutaneous and facial features. Objectives Investigate the impact of P/LP SMAD3 variants through conducting functional tests on patient-derived fibroblasts and vascular smooth muscle cells (VSMCs).The resulting knowledge will optimize interpretation of SMAD3 variants. Material and methods We conducted a retrospective analysis on clinical data from individuals with a P/LP SMAD3 variant and utilized patient-derived VSMCs to investigate the functional impacts of dominant negative (DN) and haploinsufficient (HI) variants in SMAD3. Additionally, to broaden our cell model accessibility, we performed similar functional analyses on patient-derived fibroblasts carrying SMAD3 variants, differentiating them into myofibroblasts with the same variants. This enabled us to study the functional effects of DN and HI variants in SMAD3 across both patient-derived myofibroblasts and VSMCs. Results Individuals with dominant negative (DN) variants in the MH2 protein interaction domain of SMAD3 exhibited a higher frequency of major events (66.7% vs. 44.0%, p=0.054), occurring at a younger age compared to those with haploinsufficient (HI) variants. Moreover, the age at the onset of the first major event was notably younger in individuals with DN variants in MH2, 35.0 years [IQR 29.0-47.0], compared to 46.0 years [IQR 40.0-54.0] in those with HI variants (p=0.065). In functional assays, fibroblasts carrying DN SMAD3 variants displayed reduced differentiation potential, contrasting with increased differentiation potential observed in fibroblasts with HI SMAD3 variants. Additionally, HI SMAD3 variant VSMCs showed elevated SMA expression, while exhibiting altered expression of alternative MYH11 isoforms. Conversely, DN SMAD3 variant myofibroblasts demonstrated reduced extracellular matrix (ECM) formation compared to control cell lines. These findings collectively indicate distinct functional consequences between DN and HI variants in SMAD3 across fibroblasts and VSMCs, potentially contributing to the observed differences in disease manifestation and age of onset of major events. Conclusion Distinguishing between P/LP HI and DN SMAD3 variants can be achieved by assessing differentiation potential, and evaluating SMA and MYH11 expression. Notably, myofibroblast differentiation seems to be a suitable alternative in vitro test system in comparison to VSMCs. Moreover, there is a notable trend of aortic events occurring at younger age in individuals with a DN SMAD3 variant in the MH2 domain, distinguishing them from those with a DN variant in the MH1 domain or a HI variant.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».