Deciphering conundrums of adeno-associated virus liver-directed gene therapy: focus on hemophilia
Notice bibliographique
Résumé
Adeno-associated virus gene therapy has been the subject of intensive investigation for monogenic disease gene addition therapy for more than 25 years, yet few therapies have been approved by regulatory agencies. Most have not progressed beyond phase 1/2 due to toxicity, lack of efficacy, or both. The liver is a natural target for adeno-associated virus since most serotypes have a high degree of tropism for hepatocytes due to cell surface receptors for the virus and the unique liver sinusoidal geometry facilitating high volumes of blood contact with hepatocyte cell surfaces. Recessive monogenic diseases such as hemophilia represent promising targets since the defective proteins are often synthesized in the liver and secreted into the circulation, making them easy to measure, and many do not require precise regulation. Yet, despite initiation of many disease-specific clinical trials, therapeutic windows are often nonexistent, resulting in excess toxicity and insufficient efficacy. Iterative progress built on these attempts is best illustrated by hemophilia, with the first regulatory approvals for factor IX and factor VIII gene therapies eventually achieved 25 years after the first gene therapy studies in humans. Although successful gene transfer may result in the production of sufficient transgenic protein to modify the disease, many emerging questions on durability, predictability, reliability, and variability of response have not been answered. The underlying biology accounting for these heterogeneous responses and the interplay between host and virus is the subject of intense investigation and the subject of this review.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,004 |
| Communication savante | 0,003 | 0,004 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».