Abstract 18286: Histone Acetyltransferase P300/CBP in Pulmonary Arterial Hypertension and Associated Right Ventricular Failure
Notice bibliographique
Résumé
INTRODUCTION Pulmonary arterial hypertension (PAH) is defined by increased pulmonary artery (PA) pressure and vascular remodeling, partly due to excessive proliferation and survival of PA smooth muscle cells (PASMCs). Initially, RV hypertrophy allows adaptation to increased resistance, but as the disease progresses, maladaptive remodeling takes place, leading to RV failure and death. Current therapies aim to promote vasodilatation, but none of them directly targets pathological lungs or RV remodeling. The histone acetyltransferases P300/CBP have been identified as central players driving gene expression in various cellular processes such as proliferation/apoptosis and hypertrophy/fibrosis, all of which are critical features of pathological lung and RV remodeling in PAH. Given their role in controlling gene transcription programs, we hypothesized that P300/CBP contributes to maladaptive remodeling. METHODS & RESULTS We show by western blot (WB) and immunofluorescence (IF) increased P300 expression in isolated PASMCs and distal PAs from PAH patients compared to controls (p<0.01) as well as in monocrotaline (MCT) and sugen-hypoxia rat models (p<0.05). Similar results are observed in remodeled RV from PAH patients, MCT- and pulmonary artery banding-subjected rats (WB). In vitro, P300/CBP inhibition (CCS-1477 or siRNA) reduces H3K27 acetylation (WB, p<0.05) in PAH-PASMCs and RV fibroblasts (RVFbs). This effect is accompanied by a decrease in PAH-PASMC proliferation and resistance to apoptosis [WB (PCNA, PLK1, Survivin), IF (Ki67, AnexinV), p<0.01]. Similarly, P300/CBP inhibition reduces proliferation (WB, PCNA, Survivin) and activation/extracellular matrix production (WB, pSMAD2/3, aSMA, Fn, Col1, MMP2) in RVFbs. In addition, P300/CBP inhibition prevents phenylephrine-induced hypertrophy in H9C2 cells and adult rat cardiomyocytes (IF, p<0.05). In vivo, administration of CCS-1477 reduces pulmonary vascular remodeling (Elastica Van Gieson, p<0.05), improves pulmonary hemodynamics (p<0.01) and attenuates RV fibrosis (Masson’s Trichrome, p<0.05) in MCT rats with established PAH. Conclusion: We provide evidence that targeting P300/CBP may represent a promising avenue to tackle both lung and RV maladaptive remodeling in PAH.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».