Long‐read genome sequencing reveals a novel intronic retroelement insertion in <scp><i>NR5A1</i></scp> associated with 46,<scp>XY</scp> differences of sexual development
Notice bibliographique
Résumé
Despite significant advancements in rare genetic disease diagnostics, many patients with rare genetic disease remain without a molecular diagnosis. Novel tools and methods are needed to improve the detection of disease-associated variants and understand the genetic basis of many rare diseases. Long-read genome sequencing provides improved sequencing in highly repetitive, homologous, and low-complexity regions, and improved assessment of structural variation and complex genomic rearrangements compared to short-read genome sequencing. As such, it is a promising method to explore overlooked genetic variants in rare diseases with a high suspicion of a genetic basis. We therefore applied PacBio HiFi sequencing in a large multi-generational family presenting with autosomal dominant 46,XY differences of sexual development (DSD), for whom extensive molecular testing over multiple decades had failed to identify a molecular diagnosis. This revealed a rare SINE-VNTR-Alu retroelement insertion in intron 4 of NR5A1, a gene in which loss-of-function variants are an established cause of 46,XY DSD. The insertion segregated among affected family members and was associated with loss-of-expression of alleles in cis, demonstrating a functional impact on NR5A1. This case highlights the power of long-read genome sequencing to detect genomic variants that have previously been intractable to detection by standard short-read genomic testing.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».