Nanoscale profiling of evolving intermolecular interactions in ageing FUS condensates
Notice bibliographique
Résumé
Abstract In addition to the native state, proteins can form liquid-like condensates, viscoelastic condensates, such as gels, as well as solid-like condensates, such as amyloid fibrils, crystals and amorphous materials. The material properties of these condensates play important roles in their cellular functions, with aberrant liquid-to-solid phase transitions having been implicated in neurodegenerative diseases. However, the molecular changes and resultant material properties across the whole phase space of condensates are complex and yet to be fully understood. The extreme sensitivity to their environment, which enables their biological function, is also what makes protein condensates particularly challenging experimental targets. Here, we provide a characterisation of the ageing behaviour of the full-length fused in sarcoma (FUS) protein. We achieve this goal by using a microfluidic sample deposition technology to enable the application of surface-based techniques to the study of biological condensates. We first demonstrate that we maintain relevant structural features of condensates in physiologically-relevant conditions on surfaces. Then, using a combination of atomic force microscopy and vibrational spectroscopy, we characterise the spatio-temporal changes in the structure and mechanical properties of the condensates to reveal local phase transitions in individual condensates. We observe that initially dynamic, fluid-like condensates undergo a global increase in elastic response conferred by an increase in the density of cation-π intermolecular interactions. Solid-like structures form first at condensate-solvent interfaces, before heterogeneously propagating throughout the aged fluid core. These solid structures are composed of heterogenous, non-amyloid β-sheets, which are stabilised by hydrogen-bonding interactions not observed in the fluid state. Overall, this study identifies the molecular conformations associated with different physical states of FUS condensates, establishing a technology platform to understand the role of phase behaviour in condensate function and dysfunction.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».