Systems genetics uncover new loci containing functional gene candidates in <i>Mycobacterium tuberculosis</i> -infected Diversity Outbred mice
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Mycobacterium tuberculosis, the bacillus that causes tuberculosis (TB), infects 2 billion people across the globe, and results in 8-9 million new TB cases and 1-1.5 million deaths each year. Most patients have no known genetic basis that predisposes them to disease. We investigated the complex genetic basis of pulmonary TB by modelling human genetic diversity with the Diversity Outbred mouse population. When infected with M. tuberculosis , one-third develop early onset, rapidly progressive, necrotizing granulomas and succumb within 60 days. The remaining develop non-necrotizing granulomas and survive longer than 60 days. Genetic mapping using clinical indicators of disease, granuloma histopathological features, and immune response traits identified five new loci on mouse chromosomes 1, 2, 4, 16 and three previously identified loci on chromosomes 3 and 17. Quantitative trait loci (QTLs) on chromosomes 1, 16, and 17, associated with multiple correlated traits and had similar patterns of allele effects, suggesting these QTLs contain important genetic regulators of responses to M. tuberculosis . To narrow the list of candidate genes in QTLs, we used a machine learning strategy that integrated gene expression signatures from lungs of M. tuberculosis- infected Diversity Outbred mice with gene interaction networks, generating functional scores. The scores were then used to rank candidates for each mapped trait in each locus, resulting in 11 candidates: Ncf2, Fam20b, S100a8, S100a9, Itgb5, Fstl1, Zbtb20, Ddr1, Ier3, Vegfa, and Zfp318 . Importantly, all 11 candidates have roles in infection, inflammation, cell migration, extracellular matrix remodeling, or intracellular signaling. Further, all candidates contain single nucleotide polymorphisms (SNPs), and some but not all SNPs were predicted to have deleterious consequences on protein functions. Multiple methods were used for validation including (i) a statistical method that showed Diversity Outbred mice carrying PWH/PhJ alleles on chromosome 17 QTL have shorter survival; (ii) quantification of S100A8 protein levels, confirming predicted allele effects; and (iii) infection of C57BL/6 mice deficient for the S100a8 gene. Overall, this work demonstrates that systems genetics using Diversity Outbred mice can identify new (and known) QTLs and new functionally relevant gene candidates that may be major regulators of granuloma necrosis and acute inflammation in pulmonary TB.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».