Association of low frequency variants with regional cortical grey matter volumes in genetic frontotemporal dementia: Results from GENFI
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Frontotemporal dementia (FTD) is a neurodegenerative condition characterized by heterogeneous clinical, pathological, and genetic features. Mutations in three genes account for the majority of autosomal dominant FTD: GRN, MAPT, and C9orf72. We tested whether gene‐based aggregate burden of genome‐wide low‐frequency variants contribute to variation in regional cortical and subcortical grey matter volumes in the GENetic Frontotemporal dementia Initiative (GENFI), after controlling for effects of autosomal dominant mutations. Method GENFI recruits symptomatic and presymptomatic participants from families segregating genetic FTD. We included 517 participants with genotype (Neurochip; imputed against TOPMed), and T1w‐MRI brain volumetric data. Gene‐based burden tests that aggregate the number of uncommon/rare variants by gene were used to examine the association of low‐frequency variants (minor allele frequency: 0.000001 to <0.05) with regional cortical and subcortical grey matter volumes, controlling for age, sex, total intracranial volume, mutation status, population stratification, and family membership (kinship matrix). In two separate analyses, we used the following set of annotations to account for (i) loss of function mutations (LOF): start gain, stop loss, start loss, essential splice site, stop gain, normal splice site, and non‐synonymous, (ii) insertions, deletions, and frameshift mutations (indel‐fs). Result Of the 517 participants (300 women), 307 were mutation carriers (symptomatic = 82). For LOF mutations (731 genes tested; significance threshold: p = 0.05/731 = 6.8×10−5), aggregate burden of variants in BSND were associated with lower volumes in: temporal (p = 6.6×10−6), left insula (p = 5.0×10−5), and ventromedial prefrontal cortical (p = 2.8×10−5) regions. For indel‐fs mutations (826 genes tested; significance threshold: p = 0.05/826 = 6.05×10−5), aggregate burden of variants in: (i) E2F2 was associated with lower volumes in occipital (p = 8.7×10−6) regions; (ii) TMEM61 was associated with lower volumes in left temporal (p = 7.8×10−7), and left cingulate regions (p = 5.5×10−5); (iii) KDM4A‐AS1 was associated with lower volumes in the right temporal (p = 3.2×10‐7) region. All genes are variably expressed in the brain. Conclusion Identification of deleterious or protective low‐frequency variants contributing to FTD imaging phenotypes may help identify genetic modifiers of familial FTD. Replication of results followed by functional studies are needed.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».