Characterization of a R493X progranulin haploinsufficient knockin mouse model of frontotemporal dementia
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Frontotemporal dementia (FTD) is the second most common form of dementia in young individuals, characterized by impairments in social cognition, language processing and executive function. Heterozygous loss‐of‐function mutations in the progranulin gene (GRN) are well known as a major genetic cause of a TDP‐43‐positive subtype of FTD (FTD‐GRN). The role of progranulin in the pathogenesis of FTD is not fully understood but has been shown to be associated with lysosomal dysfunction, impaired neuronal survival, and neuroinflammation. Rodent models of FTD‐GRN have been extensively used to model disease pathophysiology, but most studies utilize mice null for GRN. Our lab recently published a comprehensive neuropathological and behavioural assessment of a GRN R493X homozygous mouse model, confirming several phenotypes relevant to human FTD.To our knowledge, haploinsufficient R493X mice have not previously been studied. Here we assessed whether haploinsufficient GRN 493X mice would demonstrate relevant phenotypes for FTD pathophysiologic studies and drug screening. Method We characterized behavioural and neuropathological phenotypes of aged GRN R493X+/‐, GRN R493X‐/‐ and age‐matched C57BL/6J wildtype mice. The open‐field test was used to assess anxiety phenotype. Brain lysosomal dysfunction was assessed by western blot, and neuroinflammation, including astrogliosis and microgliosis, as well as hippocampal and thalamic synaptic dysfunction were analyzed by immunohistochemistry. Result As expected, our preliminary data show a higher progranulin level in GRN R493X+/‐ mice in comparison with the homozygous GRN R493X mice. Behavioural data, as well as analysis of neuroinflammation, lysosomal dysfunction and brain excitatory and inhibitory synaptic function, are being analyzed and will be presented. Conclusion Heterozygous GRN R493X mice more closely resemble the human genetic condition. Our characterization and comparison of neuropathologic phenotypes in aged GRN R493X+/‐ and GRN R493X‐/‐ mice provide insights into the molecular mechanisms underlying the effects of GRN haploinsufficiency and the suitability of this model for drug screening studies in FTD‐GRN.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».