Effect of genetic clusters related to insulin resistance on neurological traits in diverse populations from the Trans‐Omics for Precision Medicine Program
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Insulin resistance (IR) is a major risk factor for Alzheimer’s disease (AD) and is primarily driven by obesity, another AD risk factor. The biological mechanism by which IR predisposes to AD is unknown. Genetic clustering analyses of type 2 diabetes (T2D) loci can help characterize which mechanism of impaired insulin action may be involved in AD and related traits. Method We constructed five genetic clusters related to IR (Obesity, Lipodystrophy, Liver/Lipid, ALP [alkaline phosphatase] negative, and Hyper‐Insulin Secretion) based on a recent clustering analysis of T2D loci (PMID: 36538063). We evaluated the association of each cluster with the Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance (HOMA‐IR) and neurological traits (AD, dementia, general cognitive function, and four brain MRI volumes) in >38k participants (36% men, mean age 55yrs (14.5)) of diverse race or ethnicity, from the Trans‐Omics for Precision Medicine (TOPMed) Program. We conducted pooled and race/ethnicity‐stratified association analyses (European‐50%, African‐American‐22.5%, and Hispanic/Latino‐21%). We used logistic or linear mixed‐effect models, adjusted for age, sex, study, and the first 11 genetic principal components. We accounted for relatedness and allowed for heterogeneous variances across studies. Result We confirmed the association of each IR genetic cluster with HOMA‐IR in the pooled analysis (2.6E‐66≤P≤2E‐4) and detected significant to suggestive associations in group‐stratified analyses (6.3E‐39≤P≤0.05), except for the Hyper‐Insulin Secretion cluster in African‐Americans (P = 0.30). The genetic clusters were not significantly associated with neurological outcomes after multiple testing adjustment (P = 0.05/Ngroups/Nclusters/Noutcomes = 0.05/4/5/7 = 3.6×10−4). We observed nominal associations (P<0.05) for two genetic clusters. The Lipodystrophy cluster was negatively associated with intracranial volume in the pooled analysis (beta = ‐0.51, P = 0.003) as well as in European (beta = ‐0.47, P = 0.02) and Hispanic/Latino (beta = ‐1.23, P = 0.01) participants. The Hyper‐Insulin Secretion cluster was negatively associated with hippocampal volume in Hispanic/Latino participants (beta = ‐0.005, P = 0.03), and positively associated with AD and dementia (OR = 1.02 [1.001‐1.038], P = 0.03) in European participants. Conclusion Our findings are consistent with the literature suggesting that IR may be associated with lower brain volumes and increased AD risk. Our analyses shed light on two biological mechanisms of impaired insulin action potentially involved in AD and related traits, with genetic associations that may differ by race or ethnicity. Funding: R00AG066849
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,006 | 0,008 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,003 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».