Potential utility of using both APOEε4 and Aβ positivity to enrich clinical trials of tau‐targeting therapies
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background The use of enrichment strategies is crucial for selecting individuals with the highest probability of Alzheimer’s disease (AD)‐related progression in typical clinical trial time frames. Although both amyloid‐ß (Aß) pathology and the apolipoprotein E e4 (APOEe4) genotype have been shown to accelerate tau accumulation, it is still not clear whether assessing both APOEe4 genotype and Aß positivity is useful to enrich tau‐targeting trials using tau positron emission tomography (PET) as outcome. Here, we investigated the implications of considering APOEe4 carriership for population enrichment in trials testing drug effects on tau tangle deposition in cognitively impaired (CI) individuals across the AD continuum. Method We studied 29 Aß positive CI individuals (16 with mild cognitive impairment [MCI] and 13 with AD dementia) from the McGill Translational Biomarkers in Aging and Dementia (TRIAD) cohort. Study participants underwent clinical assessments, APOE genotyping, magnetic resonance imaging, PET for Aß ([18F]AZD4694) and tau ([18F]MK6240) at baseline, as well as a follow‐up tau‐PET scan (mean follow‐up, 2.2 years). Aß positivity was determined as global [18F]AZD4694 SUVR = 1.55. Result No demographic differences were observed between APOEe4 carriers and noncarriers (Table 1). Regression analysis revealed that APOEe4 carriers had higher tau‐PET SUVR increase in temporal regions compared to APOEe4 noncarriers (Figure 1). The use of Aß positivity alone for population enrichment of a clinical trial focusing on CI individuals would require a sample size of 436 individuals per study arm to test a 25% drug effect on tau‐PET accumulation (Figure 2). A similar clinical trial with a population enrichment strategy using Aß positivity plus APOEe4 carriership would require a sample size of as few as 158 individuals per study arm (reduction of 64% in relation to using only Aß positivity) to test the same drug effect (Figure 2). Conclusion Our results reveal that APOEe4 carriership is associated with increased tau tangle accumulation in CI individuals who are Aß positive. Clinical trials testing drug effects on tangle deposition may benefit from assessing both APOEe4 carriership and Aß positivity statuses as enrollment criteria to select individuals at higher risk of fast tau accumulation, resulting in a more cost‐effective trial.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,091 | 0,114 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».