Correction of mTORC1‐mediated brain protein synthesis rescues memory in mouse models of Alzheimer’s disease
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by synapse failure and cognitive decline. Brain mRNA translation is central to synaptic plasticity and cognition, and converging evidence indicates it is impaired in AD. The mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) pathway plays a key role in regulating protein synthesis, and mTORC1 signaling has received considerable attention in AD research. In this current work, we investigated whether stimulating mTORC1‐mediated protein synthesis can alleviate the impairments in synaptic plasticity and memory in AD mice. Method To address this question, we used two different approaches: 1. genetic reduction of the translational repressors, Fragile X messenger ribonucleoprotein (FMRP) or eukaryotic initiation factor 4E (eIF4E)‐binding protein 2 (4E‐BP2); and 2. pharmacological treatment with (2R,6R)‐hydroxynorketamine (HNK), an active metabolite of the antidepressant ketamine that stimulates mTORC1 signaling. Result Our results showed that genetic reduction of FMRP and 4E‐BP2 prevented the inhibition of hippocampal protein synthesis and memory impairment induced by amyloid‐β oligomers (AβOs) in mice. Reduction of 4E‐BP2 further rescued memory deficits in the APPswe/PS1dE9 (APP/PS1) transgenic mouse model of AD. Moreover, HNK treatment prevented deficits in long‐term potentiation (LTP) and fear memory in AbO‐infused and APP/PS1 mice. Conclusion Taken together, our findings indicate that strategies targeting mRNA translation correct hippocampal protein synthesis, synaptic plasticity and memory deficits in AD models, and raise the prospect that HNK could emerge as a therapeutic approach in AD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».