Improvement of Cognitive Functions And Neurotrophic Effects through by Α5‐GABAA Receptor Positive Allosteric Modulation in Animal Models of Risk for Alzheimer’s Disease
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Reduced GABA/somatostatin (SST) signaling is reported in psychiatric, stress‐related and neurodegenerative disorders. SST+ interneurons from cortical layers and the hippocampus inhibit the dendrites of excitatory neurons, largely through α5‐containing GABAA receptors (α5‐GABAAR). Recently, we showed that an α5‐positive allosteric modulator (α5‐PAM) alleviates working memory deficits and reverses neuronal atrophy in old mice. We then started to investigate the behavioral and neurotrophic effects of this α5‐PAM in animal models of aging, chronic stress, and β‐amyloid load, as risk factor for developing Alzheimer’s disease. Method Three studies are presented, with ∼12 mice/group, 50% female: 1) Young C57BL6 subjected to unpredictable chronic mild stress (UCMS) to induce cognitive deficits. 2) 22 month‐old C57BL6 developing an age‐related cognitive decline. 3) 5xFAD transgenic mice with progressive amyloid‐related cognitive decline. In all studies, efficacy of chronic administration of GL‐II‐73 (30mg/kg, p.o, for 4 weeks) at rescuing cognitive deficits across 3 domains was assessed. Working memory was assessed in an alternation task, spatial memory in the water maze, and cognitive flexibility in a set‐shifting assay. Brains were then stained using Golgi‐Cox technique (n = 4brain/group; 8cell/brain) for quantification of dendritic length and spine density in the prefrontal cortex and hippocampus (NeuroLucida). Result Chronic treatment in all models reversed cognitive deficits across domains (ps<0.01), with a strong effect on working memory. Chronic treatment also significantly reversed UCMS‐, age‐, or amyloid‐induced dendritic shrinkage and reduction of spine density at apical and basal dendrites (p<0.001 in PFC and CA1). Conclusion Together, results support that selective α5 targeting of GABAA receptors overcomes chronic stress‐, aging‐, or amyloid‐related cognitive deficits and detriments in neuronal morphology. This represents the first intervention targeting the GABAergic system to have a symptomatic and disease‐modifying therapeutic potential in a transdiagnostic manner. This could represent a major avenue for clinical development for patients suffering from cognitive deficits across brain disorders.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».